4月11日，在美国癌症研究协会2021年年会上，由PROTAC先驱Craig Crews教授创办的Arvinas公司首次公布了由PROTAC技术开发的两款处于临床阶段蛋白降解剂ARV-110 和ARV-471的分子结构。
靶向蛋白降解嵌合体 (PROTAC)分子是一个双功能杂合化合物，由三部分构成，一头靶向目的蛋白结构，另一头招募泛素E3连接酶，中间通过合适的连接体（linker）连接，目的是将具有蛋白降解作用的泛素E3连接酶募集至靶蛋白表面，利用人体自身的天然蛋白处理系统(泛素-蛋白酶体系统)选择性、有效地降解和清除致病蛋白。
PROTAC技术结合了基因疗法能够降解致病蛋白质、靶向不可成药蛋白、潜在的组织特异性靶向优点和小分子药物可多途径给药（口服、注射、输注）、广泛组织渗透性（能够透过血脑屏障）、易于制备的优点。
RV-110
ARV-110是Arvinas公司开发的一种first in class每日口服1次PROTAC蛋白降解剂，选择性靶向和降解雄激素受体(AR)蛋白。拟开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
ARV-110结构
2020年12月14日，Arvinas公布了ARV-110针对转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者进行的剂量递增I/II期最新临床结果。通过对患者的分子生物学分析发现，ARV-110对携带AR T878或H875突变亚群患者具有较强治疗反应，5名患者中，4名患者的PSA水平降低30%以上，2名患者的PSA水平降低50%以上，其中1例经RECIST证实为PR，肿瘤缩小80%。
此外，15例野生型AR患者中，有2例(13%)PSA降低50%，这说明ARV-110对广泛患者群体也具有活性。
根据研究结果，ARV-110正在进行一项包含约100例患者的II期研究，携带AR T878/H875突变患者将被纳入一个亚组，以确保有足够数量患者数据支持在此类人群中的加速批准。另一个亚组包含了接受前期疗法次数较少，对ARV-110更敏感、更有可能携带AR依赖性肿瘤患者，中期分析结果预计在2021年下半年获得。
ARV-471
ARV-471是一款潜在best-in-class靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂，拟开发用于治疗ER阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。
ARV-471结构
针对平均接受过5种前期疗法ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者的I期临床研究中期分析结果表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。并且，ARV-471对野生型ER和ESR1突变体均表现出降解效果。
14例可分析抗癌活性患者中，1例患者达到确认的部分缓解，肿瘤病灶缩小51%。两例患者达到未确认的部分缓解，还有1例患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。
12例可评估临床获益率(CBR)患者中，有42%（5/12）达到CBR(CBR定义为6个月时PRs +完全缓解+病情稳定)，这5例患者中有3例曾接受过氟维司群治疗，另1例接受过2种在研雌激素受体降解剂（SERDs）的治疗。
ARV-471目前正在进行一项与CDK4/6抑制剂哌柏西利联用的Ib期临床试验。今年下半年，Arvinas还将开展ARV-471组合疗法作为2/3线以及一线和辅助疗法治疗转移性乳腺癌临床研究。
