机遇与挑战并存：PROTAC技术全面解读

时间回退到2004年，当年的诺贝尔化学奖授予了以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose，以表彰他们发现了人类细胞对于无用蛋白质的“废物处理”过程，即泛素（Ubiquitin, Ub）调节的蛋白质降解过程。

而PROTAC的诞生就是基于泛素调节蛋白质降解这一机制。2001年，当时加州理工学院的Raymond  Deshaies博士与耶鲁大学的Craig Crews教授在一篇PNAS论文中描述了一款基于肽的PROTAC。不过，这种基于大而笨重的肽起连接作用的一代PROTAC在人类细胞中活性较低，之后Crews教授及其同事一直在改进这一技术。2008年，PROTAC领域取得了至关重要的进展，Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC，他们设计出了基于E3连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体(AR)的小分子降解剂。这一发现是该领域发展的一个重要转折，从那以后，PROTAC技术所能靶向的疾病靶点以惊人的速度增加。

为了将小分子PROTAC技术推向临床，2013年，Crews教授成立了Arvinas，致力于蛋白降解剂相关药物的开发。由于帮助靶点从“不可成药性”变成“可成药性”，也就相当于小分子新药的开发打开了一个广阔的新世界，巨大的市场前景与想象力不断刺激着投资机构入局。Arvinas从15年到18年三轮融资，吸引了包括奥博资本、高瓴资本、RA Capital等著名机构的青睐，并在同年2018年9月份登陆NASDAQ。有了资本的加持后，2019年，Arvinas很快就将靶向AR的口服小分子PROTAC ARV-110推入临床，这也是首个进入临床试验的蛋白降解剂。不久后，Arvinas靶向ER的小分子PRORAC（ARV-471）也进入临床。

Arvinas在研管线

（信息来源：医药魔方NextPharma全球新药数据库）

去年12月，PROTAC疗法首批临床结果出炉， Arvinas公布了ARV-471和ARV-110的1期试验数据，在两项1期临床试验中，其领先疗法ARV-110和ARV-471均取得了良好的耐受结果。消息公布后，Arvinas股价当日上涨近95%，截至到目前，Arvinas市值相较于IPO发行时翻了将近4倍。

（信息来源：雪球）

目前全球PROTAC研发管线已超140个，其中约90%的项目都处于临床前研发阶段。而针对BET靶点研发的药品数量已经超过AR，成为了最竞争最激烈的靶点。

（信息来源：医药魔方NextPharma全球新药数据库）