9月12日，Mersana宣布其靶向B7-H4的ADC产品XMT-1660获FDA授予快速通道认定，用于治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成年患者。
TNBC是最具侵袭性且预后最差的乳腺癌类型，约占所有乳腺癌的15%。TNBC细胞没有雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），并且仅有有限的人表皮生长因子受体2（HER2），因此，有效的治疗选择极其有限。TNBC转移复发的平均时间约为2.6年，而其他乳腺癌为5年。在转移性TNBC女性患者中，5年生存率为12%，而其他类型转移性乳腺癌患者的5年生存率为28%。
XMT-1660是一款利用Dolasynthen技术平台开发的B7-H4靶向抗体偶联药物（ADC），其药物与抗体比率为6（DAR=6），目前正在开展I期临床试验。NCT05377996是一项多中心剂量递增和扩展Ib期研究，计划纳入166例患者，包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌和原发性腹腔癌，旨在研究XMT-1660 在实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
Dolasynthen技术平台以Mersana专有的DolaLock技术设计的微管蛋白抑制剂为有效载荷来生成靶向特定位点的均质ADC。该有效载荷可在短时间内扩散到整个肿瘤并锁定在肿瘤细胞内，若其通过邻近组织扩散至正常细胞，则被代谢成一种仍然高效但不再能够透过细胞膜的药物形式，从而产生安全可控的旁观者效应。通过该平台获得的ADC的特性经过了精确平衡，具有最佳的水溶性、电荷平衡、接头稳定性和DAR，以及Dolaflexin ADC技术的优势。
DolaLock技术（来源：Mersana官网）
Mersana总裁兼首席执行官Anna Protopapas说：“乳腺癌仍然是一个临床需求高度未满足的领域，尤其是临床结果特别糟糕且治疗选择非常有限的TNBC。XMT-1660在临床前研究中显示出有希望的抗肿瘤作用，我们很高兴最近启动了XMT-1660的I期试验，以评估其安全性和临床活性。我们致力于为众多存在B7-H4表达的癌症患者提供新疗法，此次快速通道认定将可能加速FDA对XMT-1660的监管审查。”
目前，Mersana管线中共5款药物在研，其中进展最快的是upifitamab rilsodotin（UpRi），正在开展针对高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的III期研究。
UpRi是一款利用Dolaflexin ADC技术平台开发的新型高活性的钠依赖性磷酸盐转运蛋白2B（NaPi-2b）抗体偶联药物，平均连接了15个auristatin F-羟丙基酰胺 (AF-HPA) 分子。NaPi2b 是一种由SLC34A2基因编码的跨膜磷酸钠转运蛋白，在肿瘤和正常组织中均有表达。AF-HPA是一种可渗透细胞的抗有丝分裂化合物，可在肿瘤内缓慢代谢为渗透性极低的活性代谢物auristatin F (AF)，从而控制旁观者杀伤效应。
Dolaflexin ADC技术利用了Mersana专有的Fleximer聚合物，这是一种可生物降解、高生物相容性的水溶性聚合物，能够携带多种药物分子。特别的是，药物分子不是直接与抗体结合，而是先通过优化后的、可裂解的接头连接到Fleximer骨架上，然后再通过不可裂解的接头与抗体结合。Fleximer可显著提高药物溶解度、药代动力学性质和免疫原性，并显著增加每个ADC携带的药物分子数量。
此外，除Mersana外，部分知名药企也布局了B7-H4靶向药物，其中豪森药业、阿斯利康和Seagen主要开发B7-H4 ADC，辉瑞、Genmab和和铂医药主要开发B7-H4双抗，NextCure和Five Prime Therapeutics（安进子公司）主要开发B7-H4单抗。
AZD8205由新型拓扑异构酶1抑制剂（AZ'0132）、linker和B7-H4靶向抗体构成，其作用机制是将AZ'0132递送至B7-H4阳性细胞中，导致DNA损伤和细胞死亡。在一项针对 26 例人类 TNBC PDX 肿瘤的研究中，AZD8205组（IV，3.5mg/kg）患者的总体缓解率达到69%（肿瘤相比基线消退30%或更高），其中实现完全缓解的患者比例为36%（9/26) 。
GEN1047是一款利用DuoBody平台设计的靶向CD3/B7-H4的双特异性抗体，正在开展针对恶性实体瘤的I/II期研究。DuoBody平台是Genmab对人体免疫系统中IgG4抗体Fab臂交换的独特机制进行深入研究后开发的一种可以稳定产生双特异性IgG1抗体的平台技术。
