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BMS：大分子双免联合“霸主”，小分子变构调节“玩家”

医药魔方Info

2023-02-21

导读：医药魔方

百时美施贵宝（BMS）是一家与众不同的生物制药公司，主要聚焦研发针对癌症和其他严重疾病患者的创新药物，目标是成为“最好的Biotech，最好的Pharma”。

BMS是全球唯一同时拥有PD-1、CTLA-4以及LAG3这三个免疫检查点抑制剂药物的公司，并且基于这三大靶点开发了组合疗法，可谓是大分子双免联合“霸主”。此外，BMS也已经上市了包括TYK2靶点在内的两款小分子变构抑制剂，处于同类研究前列。

BMS的新产品组合包括Reblozyl（罗特西普）、Zeposia（奥扎莫德）、Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）、Abecma（idecabtagene vicleucel）、Opdualag（纳武利尤单抗+瑞拉利单抗）、Onureg（口服阿扎胞苷）、Camzyos（mavacamten）、Sotyktu（氘可来昔替尼）、Inrebic（fedratinib）等。

2022年，BMS共有9项新注册申请（含新适应证）获批，其中包括3项first in class产品首次获批，分别是心肌肌球蛋白抑制剂Camzyos（mavacamten）、TYK2抑制剂Sotyktu（氘可来昔替尼）和双免疫疗法Opdualag（relatlimab+nivolumab）。

Camzyos（mavacamten）是一种新型心肌肌球蛋白的小分子变构抑制剂，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成，从而改善肥厚型心肌病（HCM）患者的心肌收缩功能亢进，进而改善患者心肌舒张功能。

mavacamten分子结构

Mavacamten的原研公司是MyoKardia，早在2016年就被FDA授予孤儿药资格；并在2020年7月被FDA授突破疗性法。2020年10月，BMS为减少对肿瘤领域的过度依赖，以130亿美元收购MyoKardia获得mavacamten。2022年4月28日，该产品获得FDA批准上市。BMS预计，这款产品将有望在2023年获得欧盟批准。

Sotyktu（氘可来昔替尼）于2022年9月10日获得FDA批准，用于治疗斑块状银屑病，是全球首款获批上市的TYK2变构抑制剂，国家药品监督管理局也于2022年7月15日受理该药物的上市申请，同时该药物也有望在2023年获得EU批准。

氘可来昔替尼分子结构

双免疫疗法Opdualag（relatlimab+ nivolumab）于2022年3月18日获得FDA正式批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁以上儿童患者。

值得一提的是，Opdualag是首款获得FDA批准的LAG3单抗组合疗法，LAG3由此成为了继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点。并且，这三大免疫检查点获批的首款药物均是由BMS完成商业化开发。

除了上述新产品的新适应症拓展开发，BMS有6款产品进入了注册性临床试验阶段，为下一个五年打下了扎实的增长基础。

这6款产品分别是下一代抗血栓药物milvexian（factor XIa抑制剂），潜在FIC CRBNE3连接酶调节剂iberdomide，新型口服分子胶降解剂mezigdomide，潜在FIC LPA1拮抗剂BMS-986278，潜在BIC ROS1/NTRK抑制剂repotrectinib以及高度差异化的IL-13单抗cendakimab。

milvexian：新一代口服抗血栓药物

Milvexian是一款由强生与BMS联合开发的FXIa抑制剂，其用于接受膝关节置换术患者术后预防静脉血栓栓塞症的II期试验AXIOMATIC-TKR（NCT03891524）数据已经在2021年AHA学术会议披露，并发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。联合氯吡格雷+阿司匹林用于脑卒中二级预防(SSP)的研究AXIOMATIC-SSP（NCT03766581）数据也于2022年公布。BMS计划2023年上半年启动心房颤动和急性冠状动脉综合征试验。

iberdomide+mezigdomide：新一代免疫调节剂

Iberdomide是新一代口服cereblon（CRBN）E3 泛素连接酶免疫调节剂（CELMoD），其可诱导癌症相关蛋白Ikaros/Aiolos的降解，并抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生。据BMS披露，iberdomide在4线治疗重度预处理的多发性骨髓瘤（MM）患者中效果积极，有可能成为移植后治疗以及接受过CD38单抗治疗的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的基石方案。

Mezigdomide是一种新型E3泛素连接酶cereblon（CRBN）调节剂，与免疫调节药物相比，具有更强的肿瘤杀伤和免疫刺激作用。据BMS披露，mezigdomid在4线治疗包括接受过免疫调节剂（IMiD）及BCMA靶向治疗的重度预处理的MM患者中，获得了较高的客观应答率（ORR），有望与蛋白酶体抑制剂（PI）联合用于RRMM。

LPA1拮抗剂BMS-986278：肺纤维化领域的FIC疗法

BMS-986278是一种强效溶血磷脂酸受体1 (LPA1)拮抗剂。研究发现，具有生物活性的溶血磷脂酸和LPA1受体与特发性肺纤维化（IPF）的病因和发病机制有关，因此业界将LPA1定位为IPF和其他纤维化疾病有前景的治疗靶点。

repotrectinib：潜在BIC ROS1/NTRK抑制剂

Repotrectinib是新一代ROS1/TRK TKI，具有紧凑的三维大环结构，能够精准铆合到ATP结合位点，该结构有助于避免耐药突变的临床困扰。Repotrectinib由BMS以41亿美元的价格收购Turning Point公司后获得。

repotrectinib分子结构

cendakimab：高度差异化的IL-13单抗

Cendakimab是一种人源化、高亲和力的IL-13单克隆抗体，其通过结合IL-13配体，抑制配体与IL-13Ra1和IL-13Ra2亚基结合，从而起到抗炎和抗纤维化作用。

Cendakimab最早由艾伯维开发，2013年3月，Receptos与艾伯维达成协议，获得cendakimab针对嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）的II期临床开发权。2015年7月14日，Celgene以72亿美元全面收购Receptos。2019年1月3日，百时美施贵宝以740亿美元收购Celgene，以扩充自有的免疫管线。

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