满足全球患者的临床需求是跨国药企的共同目标。在这种追求之下，全球同步研发逐渐成为跨国药企研发战略的一部分。
由于庞大的人口基数，中国存在着众多未被满足的临床需求，这也决定了中国会是跨国药企缩短创新药物上市时间差的首选目标市场。但是这件事情的达成需要面对诸多挑战。
十年前，中国的药品审评审批积压严重，境外原研药的注册申报也因此受累，导致其进入中国市场的时间严重滞后于海外市场，而“三报三批”程序的实施又让境外原研药在华上市时间再延迟2年。
而随着药监改革的逐渐深入，诸如取消境外药品批准证明（CPP）[1]、实行临床试验默示许可制度[2]等利好创新药开发的政策出台，进口创新药物在华获批上市的速度大幅提升，这也吸引了更多的跨国药企将全球同步研发的目光聚焦于中国。
今年以来，多家跨国药企又引领了一波新趋势——“中国首发”，使得全球创新药物在华上市速度迈入新的阶段。跨国药企对中国市场的开拓热情愈来愈高，甚至已经有MNC将中国市场的优先级置于欧美市场之前。
勃林格殷格翰是最早在中国启动全球同步研发战略的跨国药企，于2019年升级的“中国关键（China Key）”项目孵化的第一个成果——佩索利单抗静脉注射制剂（圣利卓®）开启了“中美欧同步申报上市”的新篇章。今年，勃林格殷格翰又借佩索利单抗皮下注射制剂（斯全诺®）的上市鸣响了“全球同步研发且中国首发”的第一枪。
“中国关键”项目究竟有何魔力？缘何如此成功？除了加速创新药物在华上市，还为中国带来了什么？医药魔方近日借“中国关键（China Key）”五周年的契机采访了项目的关键推动者——勃林格殷格翰大中华区研发和医学负责人张维博士。
勃林格殷格翰大中华区研发和医学负责人张维博士
“中国关键”即中国全面加入勃林格殷格翰创新药物的早期临床开发项目，为加速勃林格殷格翰产品在华研发进度提供机会。这一项目的提出，发生在国家出台一系列有利于境外原研药加速进入中国的政策之后不久，其中包括国家药品监督管理局第50号令[2]实行60个工作日临床试验默示许可制度。
谈及这一项目的出发点，张维直言“不希望中国患者错过任何早日使用创新药物的机会”。
在政策出台后的几个月内，张维团队准备了足够多的资料，对新政策下的审批流程、彼时跨国药企在华临床启动时间和进度，以及勃林格殷格翰总部关注的早期在研产品的专利保护等问题进行了系统梳理，坚定地踏上了说服总部同意“中国关键”战略的征途。
所幸，这一场说服之仗打得很漂亮，“中国关键”项目在2019年10月顺利落地。
“项目执行到现在，总部也认为当初的决定是很正确并且很有前瞻性的”。能够得到总部的支持与肯定并拥有一个优秀的团队，张维非常自豪。
在“中国关键”项目落地一年后，国家药品监督管理局又出台了新版《药品注册管理办法》，提出了附条件批准、优先审评、突破性疗法等进一步加速药品审批的措施，“中国关键”项目再次搭上东风。
据勃林格殷格翰统计，“中国关键”战略启动后，其新药在中国和全球首次获批（通常是FDA）的时间差由3~5年缩短到3~5个月。而今年，勃林格殷格翰中国打破了自己的纪录，通过佩索利单抗皮下注射制剂（斯全诺®）的上市实现了“中国首发”，早于欧美和日本，成为推动中国成为全球同步研发主要阵地的关键力量。
新药上市时间差缩短是“中国关键”项目最直观的成果，勃林格殷格翰在其他方面还有亮眼的成绩。目前，中国已100%加入勃林格殷格翰全球关键性临床研究和70%多的全球早期临床研究，并且中国有8个国际多中心项目为全球首个CTA和/或NDA递交。
在加速临床开发这一节点上，勃林格殷格翰通过HOPE（Hospital Partnership Excellence）项目在各个治疗领域与31家医院签署了临床研究框架协议，为临床试验的快速启动和高效执行提供了保障。同时，勃林格殷格翰还通过推行电子知情同意书、建立临床试验用药供应平台和临床样品分析平台等措施加速和保证临床试验的稳步进行。
随之而来的是，勃林格殷格翰中国有多项临床研究达到了全球首个患者入组的里程碑，中国团队在临床研究启动速度上获得多项全球第一。
“中国关键”项目执行至今，勃林格殷格翰已经为中国患者带来了多个创新成果，作为项目下一批成果的zongertinib（口服HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂）也将进入收获期。勃林格殷格翰中国团队在First in Human阶段已参与zongertinib的开发。这款药物的Ib期研究数据已在今年的WCLC大会上公布，经治非小细胞肺癌患者接受其治疗后，客观缓解率达到了66.7%。鉴于其优异的临床数据，勃林格殷格翰中国计划递交zongertinib的上市申请。
在张维眼中，“中国关键”项目的贡献不仅仅停留在在研药物可及性这一层面，更深的层面是通过培养优秀的研究者促进创新药行业的可持续发展。“高度创新的产品的早期开发对研究者的能力也提出了更高的要求，‘中国关键’项目可以为行业培养这样的人才。”
此前提到的HOPE项目是勃林格殷格翰在全球创新药物临床试验平台与中国研究机构和研究者之间架起的一个桥梁和纽带。“中国关键”项目落地的同一时期，HOPE项目也在中国启动，签署了临床研究框架协议的中国医院以及研究者可以借此快速加入全球多中心临床研究。“HOPE项目帮助我们迅速锁定相关疾病领域的研究者，并且简化了很多对接流程，大幅提升了临床试验的启动、备案和入组等环节的速度。这对早期研究尤为重要，如果无法快速与医院和研究者达成合作共识，那么患者就会错失参与早期临床试验的机会。”张维介绍了HOPE项目的关键之处。
HOPE项目提供的增益效果有目共睹，随着全球同步研发战略的深化，这一项目也在2023年底升级为HOPE PLUS，从更多维度深化与研究机构的合作。
能够在早期就加入临床开发，对于激发研究者的潜能非常重要。张维对此作了进一步解释，“项目进行到III期或注册阶段时，临床试验方案基本已经成型，中国研究者的巧思在这个阶段被全球采纳并融入开发计划的机会是比较低的。如果想把中国的声音传递到全球层面，就必须在早期阶段做努力。”
后期项目和早期项目对研究者的研究水平要求不同。III期研究主要是招募符合标准且数量足够的患者，而早期研究对入组要求和安全性的高度重视都需要研究者具备非常高的研究水平。“中国研究者参与全球早期项目的机会其实是非常有限的。而通过跨国药企带来的这些早期临床项目，他们能够学到很多先进的理念和技术。”在张维看来，参与了早期研究的中国研究者会对临床数据有更高的洞察力，由此提出的意见和建议会更有质量，也更容易被整合到全球的开发计划中。
张维以GLP-1R/GCGR双激动剂survodutide的开发为例讲述了中国研究者在其中所做的贡献。
中国和欧美国家对肥胖的定义存在差异。中国的超重标准是体重指数（BMI）≥24kg/m2，而全球标准（尤其是美国）是BMI≥27kg/m2。这意味着，若是按照全球标准在中国开展临床，则BMI在24-27kg/m2的这部分患者会被忽略。
参与survodutide开发的主要研究者北大人民医院纪立农教授敏锐地发现了这个问题，并与张维团队一起将其反映到勃林格殷格翰总部。最终，张维团队为中国患者专门设计了临床试验，确保将BMI在24-27kg/m2的患者纳入其中。
经验丰富的临床专家会对临床研究的设计和开展起到重要的指导作用，这种人才是所有创新药企都需要的研究者。通过“中国关键”项目得到成长的中国研究者也会有机会在其他跨国药企以及中国本土药企的项目中展现其智慧，最终提升中国医疗和科研行业的整体竞争力。
“对跨国药企来说，将中国市场作为全球同步研发的首选并不是一件容易的事情，做成这件事比中国本土药企要难得多。”勃林格殷格翰是第一家选择去践行这一理念的跨国药企，这不仅体现了其对中国市场的重视，也彰显了其在推动创新药物研发全球化方面的领导地位。
如今，“中国关键”项目已经落地整整五年，勃林格殷格翰通过这一项目成功将中国市场纳入其全球研发战略，实现了与全球同步的研发、注册和上市，甚至实现了“中国首发”，同时也以此鼓励了更多的跨国药企将早期项目更早地引入中国，这对中国患者来说是巨大的福音。
"中国关键"项目不仅为中国患者带来了更多的创新疗法，也通过培养一大批优秀的人才为中国医药行业的发展做出了重要贡献。随着勃林格殷格翰全球战略的焕新，中国市场的受重视程度再度拉升，“中国关键”也将迎来新的发展阶段。期待“中国关键”项目能够为更多中国患者带来福祉。
参考资料：
[1] 《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]第44号令）：允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。https://www.gov.cn/zhengce/content/2015-08/18/content_10101.htm.
[2]《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号令）：药审中心在收到申报资料后5日内完成形式审查。符合要求或按照规定补正后符合要求的，发出受理通知书。受理通知书应载明：自受理缴费之日起60日内，未收到药审中心否定或质疑意见的，申请人可以按照提交的方案开展临床试验。https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ywlchshyjgrdgg/20180727172901286.html.
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