2021年11月2日，辉瑞（Pfizer）公布了2021年第三季度的财报。在电话会议中，除了备受关注的儿童接种mRNA疫苗前景，还包括多款其他在研候选产品的临床试验进展。在其中，进展较快的候选产品之一是治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的AAV9基因疗法PF-06939926。
杜氏肌营养不良症（DMD）由编码肌营养不良蛋白的基因突变所引起，是X-肌营养不良症中最常见的一种罕见病，患者于2-3岁时就开始表现出明显的肌无力症状，因此DMD临床试验的受试患者通常是青少年儿童。其基因突变的主要类型是基因片段缺失，以51号外显子附近的缺失最为常见。
尽管脊柱侧凸手术和无创通气等技术进步已经将DMD患者的中位生存期提高到30年左右，但疾病导向治疗的重要性仍然存在。基因疗法中包含着最被看好的基因替代疗法和外显子跳跃疗法，对于DMD的基因突变病因可谓是“对症下药”。
此次辉瑞公布的3期临床进展主要在于应答其9月出现的3起严重不良反应（SAE）。据电话会中所说，目前三名患者的肌肉无力、肌炎、特定条件下的心肌炎等不良反应，已经通过接受了更高剂量的类固醇激素治疗，在几周内得到了改善。
究其不良反应，最大的可能是基因疗法本身带来的不可避免的免疫反应，并与特定的肌营养不良蛋白突变有关。除了辉瑞的PF-06939926，此前其他进展较快的DMD基因疗法也出现过类似情况。由此，下文将盘点部分DMD基因疗法。
DMD基因疗法盘点
DMD目前全球已上市的4款疗法中，3款是靶向外显子跳跃突变的反义寡核苷酸疗法，均属于基因疗法。除了已经有Exondys 51®和Vyondys 53®上市的Sarepta Therapeutics和Viltepso®在美获批上市的日本新药株式会社/NS Pharma外，在DMD基因疗法领域，辉瑞、Solid Biosciences也是该赛道的头部竞争者。多家学术研究机构也在不断研发新的临床前模型和实验室新药。
日本新药株式会社/NS Pharama
最新获批的DMD基因治疗药物是日本新药株式会社子公司NS Pharama的Viltepso（viltolarsen），于2020年获FDA正式批准上市，旨在治疗外显子53跳跃突变的DMD患者，也是是FDA批准的第二款DMD外显子53跳跃疗法。2021年6月25日，日本新药宣布向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了viltolarsen的新药上市申请。
Sarepta Therapeutics
Sarepta公司一直专注于罕见病的治疗。2016年，FDA有条件批准Exondys 51上市，成为首个获批治疗DMD的药物。Exondys 51转适用于外显子51跳跃突变的DMD患者，约占所有DMD患者的13%。目前，Exondys 51仍在进行上市后的临床试验，以满足FDA批准所需补充的条件。
Vyondys 53®于2019年12月经FDA加速批准上市，治疗适用于外显子53跳跃突变的DMD患者，约占所有DMD患者的8%。Vyondys 53是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸，它靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。
除去这两款已上市但仍在3期试验阶段的产品外，Sarepta目前还与罗氏合作，在EMBARK研究中评估其基因转移疗法SRP-9001的临床试验。该疗法在2020年获得了FDA快速通道认定。
2021年11月3日刚公布的季报中显示，该研究也已紧随辉瑞进入了3期临床阶段。SRP-9001此前的小规模临床试验中出现了一个严重不良反应，因此改变了3期临床的纳入范围，旨在治疗特定外显子突变以外的DMD患者，在美国、欧洲和亚洲多中心展开试验。
DMD基因治疗的挑战之一是，抗肌萎缩蛋白基因是人类最大的基因，因此无法放入典型的基因治疗载体。Sarepta/罗氏正在试验的是用载体运输一个较小的修改过的抗肌萎缩蛋白基因。
辉瑞
临床试验阶段，目前进展最快的应该即是辉瑞的PF-06939926。该试验于2021年1月完成3期临床试验的首例给药，目前在欧洲和亚洲展开临床试验，FDA尚未批准辉瑞在美国展开PF-06939926的试验。
Solid Biosciences
除辉瑞之外，Solid Biosciences的AAV基因疗法尚处于1/2期。2021年10月，该公司报告了其DMD基因治疗的积极数据。数据显示，该疗法在首次给药后1.5年显示出患者的持续改善，患者的运动能力下降幅度低于DMD患者的典型预期。受试患者还能够在试验期间保持 6分钟的步行距离，而同龄患者的能力通常会在这段时间内下降。并且尚未有新的安全性事件发生。
2021年10月4日，Solid Biosciences还宣布与Forge Biologics建立合作关系，以推进下一代DMD基因治疗产品SGT-003的开发。Forge将为SGT-003提供AAV载体攻击、放大工程和cGMP制造服务，以使Solid专有的微肌营养不良蛋白能在体内更好地表达。
Wave Life Sciences
Wave Life Sciences最新报道显示，其治疗外显子53跳跃突变DMD的候选产品WVE-N531在2021年9月29日开始在1b/2a期临床试验中给药。2019年时，该公司还有一款靶向外显子51突变的基因治疗候选产品suvodirsen，其2/3期临床试验项目曾入选FDA的复杂创新试验设计（CID）试点项目，但已于2019年12月终止。
礼来
2020年11月，礼来与Precision BioSciences达成合作，利用基因组编辑平台开发DMD和其他两个基因靶标的基因疗法。
国内DMD基因疗法近况
国内目前尚无自主研发进入临床阶段的DMD基因疗法。除日本新药主动申报NMPA外，一些机构和企业也在引进国外已上市的几款药物。但DMD基因疗法的前景也在逐渐走向大众的视野。
2021年11月1日，北海康成宣布与华盛顿大学医学院达成一项为期两年的研究赞助协议，用于DMD的基因治疗研究。该项目将在Jeffery Chamberlain 博士（神经学、医学和生物化学系教授，华盛顿大学医学院肌营养不良症的McCaw荣誉讲座教授，以及西雅图Paul D. Wellstone肌营养不良症合作研究中心主任）指导下进行。华盛顿大学神经学系助理教授Guy Odom 博士将担任联合首席研究员。
2021年6月，西湖大学常兴教授团队在Circulation上发表了题为“Therapeutic Exon Skipping via a CRISPR-guided Cytidine Deaminase Rescues Dystrophic Cardiomyopathy In Vivo”的文章。文章中，研究人员利用DmdE4小鼠模型，一次性全身注射靶向性胞嘧啶脱氨酶介导的碱基编辑器（TAM），使DmdE4小鼠心脏的肌营养不良蛋白恢复了90%的表达，且心肌和骨骼肌功能明显改善，DmdE4小鼠的生存期显著延长。
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Polyplus-transfection®
