国际盲人节，也称为白手杖节。今年是第37个国际盲人节，愿更多关怀和努力，能让黑暗的世界更加温暖。基因疗法在遗传学视网膜疾病领域的不断发展，也许能带来新的方向。
2021年拉克斯奖的基础医学奖颁发给了不断发展的光遗传学领域，也为光遗传基因疗法带来了更多热度。尤其是在2017年12月全球首款基因疗法Luxturna获FDA批准上市后，光遗传学基因疗法成为近年来的热门领域。
一直以来，遗传性视网膜疾病(IRDs)都被认为是基因治疗理想的疾病领域， 因为大多数导致疾病的基因突变已经被确认，而且眼睛一定程度上是一个免疫特权区域。且临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒（AAV）或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。
各大药企布局基因疗法也通常集中在类似单一遗传缺陷眼科疾病中，包括视网膜色素变性、脉络膜症、Leber遗传性视神经病变(LHON)、Leber先天性黑蒙(LCA)、Stargardt病、色盲症(ACHM)和X连锁视网膜劈裂症(XLRS)等。本文将盘点部分进入临床试验阶段的眼科基因疗法的较新进展。
Leber先天性黑蒙症（LCA）
LCA治疗中开展最早、进展最快的是针对RPE65基因突变（LCA2）的疗法。2017年12月，Luxturna获FDA批准上市，成为首款上市的基因疗法。Luxturna通过AAV2载体将正确的RPE65基因递送到视网膜，治疗RPE65基因纯和突变所致的Leber先天性黑蒙症（LCA）患者。该药物目前也已在欧洲和加拿大获批上市。
针对RPE65突变，至2021年上半年可查到10个展开的1/2期临床试验和1个随机对照3期临床试验。其余基因突变如CEP290 p.Cys998X、IVS26等，也有少数药企展开针对性的临床试验。ProQR Therapeutics的QR-110预计将在2021年12月达到其2/3期试验终点。
Leber遗传性视神经病变(LHON)
LHON中75%的突变类型为ND4-LHON。目前针对ND4-LHON的临床试验在ClinicalTrials.gov上有三项，其中包括2011年华中科技大学启动的rAAV2-ND4治疗ND4-LHON的1期临床试验。结果显示，9例患者中有4例显示出具有临床意义的改善。
▲ ND4-LHON相关的临床试验（图源：参考文献）
至2020年，该试验中的9例患者已经随访8年，无严重不良反应且其中5例患者视力显著提高。其产品在纽福斯的研发管线中编号为NR082，于2020年9月获FDA孤儿药认定。这也是首个中国自主开发的体内基因治疗产品获得美国FDA孤儿药认证。
2020年12月，Science Translational Medicine杂志上发表了一项具有里程碑意义的基因疗法治疗眼科疾病的Ⅲ期临床试验结果，使用GenSight Biologics公司的GS010（rAAV2/2-ND4）作为基因治疗方法，成功治疗了37名Leber遗传性视神经病变(LHON)患者。该产品已向欧洲药品管理局递交了上市申请。
色素性视网膜炎（又称视网膜色素变性，Retinitis Pigmentosa，RP）
2021年6月3日，一家临床阶段的生物制药公司Nanoscope Therapeutics宣布，所有受评估的晚期色素性视网膜炎（RP）患者在之前使用光敏多特征视蛋白（MCO）基因疗法的1/2a期临床研究中接受单次玻璃体内注射后，他们的视力改善情况已经维持了一年。该公司的光遗传学基因疗法通过特有的AAV2载体，采用单次玻璃体注射给药的方式，递送MCO到视网膜细胞中，使退化的视网膜重新变得敏感，恢复探测低水平光线的能力，以期在环境光下能恢复视力，不需要刺激视网膜植入物或者外植体（护目镜）。
除此之外针对不同的基因突变，如PDE6B、RLBP1、USH2A等，诺华等大型药企也已纷纷布局。
其中X-连锁性色素性视网膜炎相关的临床研究较热门，该疾病的突变基因为RPGR，其中进展最快的是MeiraGTx UK II研发的以AAV5作为载体的基因疗法，预计2022年7月获得3期临床的结果。
脉络膜症（Choroideremia）
脉络膜症的基因疗法研发以高等院校研究为主，基因靶点以REP1和CHM为主，递送载体也选择较为成熟的AAV2加以改善。罗氏/Spark针对CHM基因突变展开了一项1/2期临床试验，预计2022年10月达到终点。
全色盲症（ACHM）
目前该遗传性视网膜疾病正在展开5项临床试验，其中以Kellogg Eye Center的AAV-CNGB3或AAV-CNGA3进展较快，正在展开长期随访试验。
2021年2月，AGTC，日前公布了两项正在全色盲症（ACHM）患者中进行的1/2期临床试验——ACHMB3（NCT02599922）和ACHMA3（NCT02935517）的最新信息。
小结
从机制原理来看，基因疗法和遗传性视网膜疾病是高度适配的，Luxturna的成功上市也证明了这一点。除了遗传性疾病外，基因疗法在眼科领域还对年龄相关性黄斑变性（AMD）、青光眼等蛋白不可逆变性的疾病有所帮助。随着临床试验和递送机制的不断探索，基因治疗或可称为眼科疾病的重要治疗方式。
Polyplus-transfection®提供GMP级转染试剂 加速基因治疗产品的开发
