高盛：Summit Therapeutics Inc.（SMMT）：通过与RVMD的合作拓展ivonescimab的应用范围
SMMT宣布与Revolution Medicines（RVMD）达成临床合作协议，共同评估后者的RAS(ON)抑制剂，包括多靶点选择性daraxonrasib、G12D选择性zoldonrasib和G12C选择性elironrasib，与ivonescimab（ivo，一种PD-1xVEGF双特异性抗体）联合治疗RAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）。
根据这项互不排他的协议，SMMT将提供ivo，而RVMD将作为研究的申办方。我们与RVMD的首席执行官举行了会议，他强调elironrasib和daraxonrasib与Keytruda联合使用时，其安全性较第一代KRAS抑制剂有所改善。在我们看来，该合作在机制层面上是合理的（注意到RVMD抑制剂与Keytruda联合在NSCLC中的初步阳性数据），在战略层面上也是合理的，因为它拓展了SMMT的联合治疗可能性，确保ivo有望在不断演进的肿瘤治疗领域中成为同类最佳。
我们与SMMT管理层交流后获悉，公司重申其对联合治疗的关注，并表示将依据最新数据为各个肿瘤适应症确定最优联合策略。总体来看，我们期待后续研究方案和初步临床数据，以评估ivo与RVMD的RAS(ON)抑制剂联合使用的疗效与安全性，并关注以下进展：2025年下半年（可能为10月17日至21日的ESMO会议）HARMONi-6的完整三期数据、HARMONi的监管策略更新、HARMONi-2的更成熟OS数据（预计2025年底或2026年初），以及Akeso有望在2025年底前公布的ivo早期数据。
SMMT与RVMD达成临床合作协议，研究ivo与RAS抑制剂在NSCLC、PDAC和CRC中的联合疗效
今日，SMMT宣布与RVMD达成临床合作协议，RVMD是一家临床阶段的肿瘤学公司，致力于开发针对RAS依赖型癌症患者的靶向疗法。此次合作将评估RVMD的RAS(ON)抑制剂，包括多靶点抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）、G12D选择性抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）以及G12C选择性抑制剂elironrasib（RMC-6291），与SMMT的ivonescimab（ivo，一种PD-1xVEGF双特异性抗体）在多种实体瘤适应症中的安全性与疗效。SMMT与RVMD优先关注三种肿瘤类型，包括RAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）。根据协议条款，SMMT将提供ivo用于临床研究，RVMD将作为研究的申办方，且根据该互不排他的协议，双方将保留各自产品的商业权利。在我们看来，此项合作从战略角度来看十分合理，因其为非排他性，SMMT可以进一步寻求其他合作伙伴，推动ivonescimab的全球快速开发。此外，该合作与SMMT此前关于ivo联合策略的言论一致，而今日跟进电话中管理层确认，他们将依据科学数据确定各个肿瘤适应症的最优联合策略，以确保ivo始终处于迅速发展的肿瘤治疗领域前沿。
我们今日还主办了与RVMD的活动，管理层讨论了将RVMD的RAS(ON)抑制剂与ivo联合使用的机制基础。管理层表示，以往代KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用时曾在患者中出现显著肝毒性，而RVMD的elironrasib和daraxonrasib显示出更佳的安全性，这可能在联合治疗中更具优势。管理层预计将其RAS(ON)抑制剂与ivo联合使用不会带来额外毒性，也不会与ivo中的VEGF成分产生重叠毒性，尽管我们仍需等待来自合作研究的临床数据来确认其安全性。关于临床开发路径，RVMD管理层计划快速推进ivo与RAS(ON)抑制剂联合的早期研究，并将依据后续数据指导可能的注册性研究计划。
RAS通路是NSCLC、PDAC和CRC中的关键致癌驱动因素
根据癌症基因组图谱（TCGA）的数据显示，RTK-RAS信号通路（图表1）在所有癌症类型中具有最高的中位突变频率（46%），且这些突变与较差的生存率相关。
当具体考察KRAS突变频率时，我们注意到PDAC、CRC和肺腺癌是最常见KRAS突变的三种适应症（图表2）。有趣的是，临床前和临床研究发现KRAS突变与抗血管生成VEGF疗法的耐药性之间存在关联。多数KRAS突变的结直肠癌和胰腺癌对抗VEGF单药治疗存在固有耐药性，在结直肠癌临床前模型中KRAS失活可增强肿瘤对抗VEGF治疗的敏感性。其他研究还发现，在一类罕见肺癌亚型中，VEGF信号通路可能与Lumakras（一种第一代KRASG12C抑制剂）耐药性相关。因此，在机制上，ivo与RVMD的RAS(ON)抑制剂联合治疗可能具有协同疗效。然而我们也注意到T细胞活化过程也涉及RAS通路，该通路是T细胞受体信号传导的下游组成部分。因此，在该情境下RAS抑制可能对抗肿瘤T细胞产生不良影响，尽管我们仍需等待ivo与RVMD的RAS(ON)抑制剂联合研究的首次临床数据，以明确疗效特征与潜在协同作用。
RVMD先前数据支持KRAS抑制与免疫治疗联合
据RVMD数据，超过90%的PDAC肿瘤、约30%的NSCLC肿瘤以及约50%的CRC肿瘤由RAS驱动，RVMD目前正在开展多靶点RAS抑制剂daraxonrasib在二线转移性PDAC和二/三线转移性NSCLC中的三期研究，另有更多三期研究计划用于一线转移性及术后辅助PDAC治疗。RVMD还在开展daraxonrasib与Keytruda联合治疗一线RAS突变NSCLC的早期研究，现有数据显示，在PD-L1表达高（肿瘤比例评分 >50%，n=7）的患者中，Keytruda + daraxonrasib组合显示出86%的总缓解率（ORR）和100%的疾病控制率（DCR）；而在PD-L1表达低（肿瘤比例评分 <50%，n=10）的患者中，Keytruda + daraxonrasib +化疗（三药联合为PD-L1低表达NSCLC标准治疗）组合的ORR为60%，DCR为90%。
RVMD还披露了G12C选择性抑制剂elironrasib + Keytruda在一线KRAS G12C突变NSCLC患者（n=5，PD-L1高表达）中的数据，显示出100%的ORR与100%的DCR。虽然RVMD关于daraxonrasib与elironrasib联合Keytruda的数据样本量有限，但这些早期结果相较于Keytruda联合化疗在一线NSCLC中标志性KEYNOTE-189研究的KRAS突变亚组（ORR为40.7%）而言，是有利的。特别是KEYNOTE-189中KRASG12C突变患者使用Keytruda+化疗的ORR为50%。这些结果也优于BMY（由Asad Haider覆盖）KRYSTAL-7研究第二阶段数据显示，KRASG12C抑制剂Krazati联合Keytruda在一线KRASG12C突变NSCLC中，在PD-L1高表达患者（n=54）中达到59.3%的ORR。由于ivo在三期HARMONi-2研究中显示出优于Keytruda的NSCLC疗效，加上KRAS抑制与VEGF之间潜在协同作用，因此我们认为将RVMD的RAS(ON)抑制剂与ivo联合治疗是合理的。
关于ivo在CRC与PDAC中的数据，回顾SMMT的合作方Akeso曾在中国开展的MSI稳定型（MSS）CRC二期研究中，展示了ivo疗效。该项中国地区的开放标签、随机研究评估了ivonescimab联合化疗FOLFOXIRI（n=18）及其与ligufalimab（抗CD47单抗，n=22）的三药联合治疗方案。两组所有患者均相较基线肿瘤评估出现肿瘤负荷降低。ivo+化疗组的ORR为81.8%，三药联合组为88.2%，两组均实现100%的DCR。虽然尚未达成mPFS，但ivo+化疗组的9个月mPFS率为81.4%，三药联合组为86.2%。考虑到MSS CRC是免疫“冷”肿瘤，淋巴细胞浸润少，传统免疫治疗疗效欠佳，因此这一结果令人印象深刻；相比之下，PD-L1抗体Tecentriq在二期AtezoTRIBE研究中联合FOLFOXIRI+Avastin治疗MSS CRC，ORR为59%，mPFS为13.1个月。关于PDAC，尽管目前尚未看到Akeso或SMMT在该适应症上的数据，但我们注意到Akeso计划于2025年启动三期临床研究，SMMT管理层也表示，Akeso推动试验启动是基于早期积极数据。这一点意义重大，因为免疫治疗历来在PDAC中疗效不佳，而该适应症市场巨大（根据NIH SEER数据，2024年美国胰腺癌患者预计为66,440人），有望推动ivo拓展至Keytruda尚未涉及的领域。总体来看，考虑到RAS通路在CRC、NSCLC和PDAC中的高突变率，以及ivo在上述适应症中已有的积极数据，我们认为将RVMD的RAS(ON)抑制剂与ivo在CRC中联合治疗是合理的，并期待未来关于早期研究的时间表及初步数据，以更好理解ivo与RVMD的RAS(ON)抑制剂联合的疗效与安全性。
估值与风险
SMMT（买入）：我们给予12个月目标价41美元，基于85%/15%混合加权后的风险调整DCF估值为36美元（WACC为18%，TGR为2%）和理论并购估值66美元（对应2031E销售额的11倍，保持不变）。
下行风险包括：临床、技术与制造风险——由合作方Akeso在中国生成的数据可能无法转化为SMMT的全球临床研究结果；中美贸易关系可能对供应链运作产生负面影响；意外的安全问题或临床延迟可能推迟上市时间表。监管风险——若未能获得相应适应症或地区的监管批准，将影响商业成功，并对销售预测造成重大下行风险。竞争风险——竞争对手的PD-1/L1xVEGF产品可能展现出更优数据，或在临床开发方面取得超出预期的进展。融资风险/稀释风险。