要点总结（Key Takeaways）
我们（UBS）举办了一场KOL电话会，讨论了SMMT在ESMO上公布的HARMONi-6完整数据。HARMONi-6是一项在中国开展的III期临床试验，比较ivonescimab（依沃西单抗）+化疗与tislelizumab（替雷利珠单抗）+化疗在一线（1L）鳞状非小细胞肺癌（squamous NSCLC）中的疗效。KOL对HARMONi-6的PFS数据持肯定态度，并认为ivo的作用机制（MOA, mechanism of action）可以支持OS（总体生存）获益。
KOL对HARMONi-6的PFS数据持积极看法：我们的KOL将该数据集描述为“极其正向”，PFS风险比（HR, hazard ratio）0.60超出其预期，且“40%死亡风险下降并非微小改善”。他认为中位PFS（mPFS）延长4.2个月（11.1 vs. 6.9个月）具有临床意义。重要的是，tislelizumab + 化疗对照臂的6.9个月与其基于KEYNOTE-407数据对PD-1+化疗表现的预期一致。
在难治的鳞状NSCLC人群中观察到的活性令人振奋：KOL指出，鳞状NSCLC历来难治，既往PD-1临床试验显示生存获益较低。因此，相对于充分代表性的对照臂取得0.60的HR，他表示这是“前所未见”的结果。
安全性显著优于PD-1 + VEGF联合：鳞状NSCLC患者出血风险较高，既往VEGF疗法因高出血率而受限。Ivo+化疗显示<3% 3级及以上（Gr3+）出血，提示出血风险较低。干净的安全性有利于长期的联合获益。
亚组分析验证了该药“冷转热（cold-to-hot）”机制：KOL对PD-L1 <1%亚组（HR=0.55）中的强获益并不意外，因为VEGF抑制可将免疫“冷”肿瘤转为“热”。相反，他对PD-L1高表达人群中较高的HR并不担心，指出这些患者的绝对生存可能仍最长，他对该人群使用并无保留。
KOL对OS成功有信心：KOL认为PD-1×VEGF的免疫治疗作用机制有利于长期OS获益。此外，OS获益取决于PFS差值，KOL有信心H-6的0.60 HR很可能转化为OS获益，唯一的问题是“幅度有多大”。
KOL认为PFS获益可转化至全球试验：KOL认为HARMONi东西方人群在最终及随访分析中OS相似。两个人群间HR差异可能主要由西方人群样本量较少导致的统计差异所致。
UBS观点（UBS View）：
KOL讨论强化了我们对ivonescimab在鳞状NSCLC中的FPS活性、可能的OS获益以及东西方转化（用于全球III期HARMONi-3试验）的看法。我们认为ivo+化疗相较tisle+化疗在mPFS上延长4.2个月、PFS HR=0.60的结果令人印象深刻，尤其是在难治的鳞状NSCLC人群。此外，我们认为干净的安全性是相较PD-1+VEGF组合的关键差异点，出血风险降低。我们相信更优的安全性使患者较PD-1+VEGF组合能更久地接受治疗，从而达到足够暴露以实现PFS获益。尽管OS获益仍未知，但KOL关于PD-1×VEGF的IO（免疫肿瘤学）“长尾（long-tail）”倾向的评论提示存在潜在OS获益。最后，我们继续认为东方人群的HR优势很可能为HARMONi-3试验带来OS获益。
KOL对HARMONi-6的PFS数据持积极看法
KOL将数据集描述为“极其正向”，强调中位PFS显著延长4.2个月（11.1个月 vs. 6.9个月）以及令人印象深刻的PFS HR 0.60。重要的是，这一显著疗效提高并未带来实质性毒性增加——观察到的VEGF相关不良事件（AEs）主要是预期毒性，肿瘤科医生通常能够熟练管理。KOL认为ivo+化疗在未增加额外毒性的情况下体现了额外获益。基于既往IO试验，KOL认为让免疫治疗成分发挥更好，通常能够转化为OS获益，鉴于PFS结果异常积极，他看好该药物类别的前景。
鳞状NSCLC治疗困难且出血风险较高
KOL强调，鳞状组织学（squamous histology）人群历来更难治疗，且常与吸烟相关——这是一类合并症更多的患病人群。历史上，几乎所有VEGF抑制剂因高出血风险而将鳞状患者排除在试验之外。因此，HARMONi-6数据令人兴奋，原因包括：1）提供了VEGF抑制策略在鳞状NSCLC中有效的有力证据；2）显示可管理的安全性概况，3级及以上出血AEs发生率低于2%；3）在更困难人群中的成功提示在更大规模的非鳞状人群中的结果将“至少同样好，甚至更好”。关于对照臂，尽管tislelizumab与pembrolizumab略有不同，KOL确信其为有效且合理的对照，因为其6.9个月的mPFS与KEYNOTE-407试验中可比的pembro+化疗臂6.4个月的mPFS非常接近。
KOL认为亚组分析与作用机制（MoA）一致，突出PD-L1阴性患者的强获益
KOL将PD-L1 <1%亚组中显著疗效（HR=0.55）视为“完全符合预期”。他解释称，这与药物的作用机制一致：VEGF抑制有助于将免疫学意义上的“冷”肿瘤变“热”，从而在免疫最耐受的人群中带来最大的相对获益。相反，对于PD-L1 ≥50%人群中较高的HR（HR=0.71），KOL并不担心。他强调需区分相对获益（HR）与绝对获益（mPFS差值），指出虽然相对提升较小，但这是在非常强的基线上进一步改善，这些患者的绝对生存可能仍然最长。该专家表示，他对在PD-L1高人群中使用该组合没有任何保留。
KOL将相较IMpower150的优效归因于双特异性设计；认为安全性可管理
在将HARMONi-6与经典的反对论据IMpower150（加入VEGF抑制剂bevacizumab可提高PFS但不提高OS）比较时，我们的KOL将ivonescimab的成功归因于其根本的双特异性（bispecific）设计。他指出，简单地把两种独立药物联合，并不能保证它们在肿瘤微环境中共定位；而ivonescimab作为单一分子，确保了PD-1与VEGF的抑制在同一时间、同一地点发生，通过协同结合机制（cooperative binding mechanism）实现显著协同效应。关于安全性，KOL对VEGF相关毒性（如出血、高血压）的可管理性充满信心，指出肿瘤科医生对这些AEs已有数十年管理经验，它们并非如ICANS/CRS那样的新型毒性。KOL认为，单分子设计带来的深度协同疗效，远胜于无法对各成分分别灵活调剂剂量的不足。
KOL对中国III期试验的全球转化充满信心
尽管关于全球转化的最终答案仍待HARMONi-3数据揭示，我们的KOL对HARMONi-6的疗效结果可复制持信心。他引用了HARMONi-A试验作为关键先例：尽管因样本量较小导致HR数值上不同，但在西方患者中的绝对mPFS与东方患者相同或略好。关于安全性，该专家不认同“中国患者对AEs耐受性不同会影响数据可比性”的担忧。他认为，尽管主观耐受可能存在差异，但AEs的客观分级在全球范围内是标准化的，即采用不良事件通用术语标准（CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events），该标准基于客观实验室指标与医师观察，而非患者主诉。因此，他认为中方与全球试验中报告的安全性概况应具有可比性。
KOL高度乐观PFS可转化为OS，理由是显著的PFS差值与既往IO先例
KOL认为中位PFS延长4.2个月是未来OS获益的强预测因子，并指出在历史IO试验中，OS差值往往甚至比PFS差值更为显著。他对长期应答（“生存曲线长尾”）的潜力尤其感到兴奋，尤其是在更难治疗的鳞状人群中。KOL给出其对PFS向OS转化的三大信心来源：1）免疫治疗作为一个药物类别通常更偏向带来OS获益而非PFS获益；2）ivonescimab的机制增强了免疫治疗效应，使更大的OS差值更具可行性；3）回顾几乎所有主要IO试验可见，OS获益一致地与PFS获益相当或更优。他总结称，他看不到“没有OS获益”的理由，唯一真正的问题是“OS能有多大”。