摘要
引言（Introduction）
依沃西单抗（Ivonescimab）是一种同类首创（first-in-class）的双特异性抗体，可协同靶向程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）与血管内皮生长因子（VEGF）。对于复发/难治（relapsed/refractory）阶段的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）且携带 EGFR 突变的患者，临床上存在未满足的医疗需求，在疾病进展后的后续治疗选择仍然有限。HARMONi 是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，用于评估在第三代 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的患者中，将依沃西单抗加入化疗方案的疗效与安全性。本文报告最终分析结果。
方法（Methods）
患者按 1:1 随机分配，接受依沃西单抗（20 mg/kg）或安慰剂联合培美曲塞（500 mg/m²）与卡铂（AUC 5），每 3 周 1 次，共 4 个周期；随后进入维持治疗阶段，分别为培美曲塞联合依沃西单抗或培美曲塞联合安慰剂，每 3 周 1 次。分层因素为是否存在脑转移（BM）及地区。主要终点评估为由独立影像学评审委员会（IRRC）判定的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果（Results）
共随机入组 438 例患者（各组 219 例）；其中 273 例来自中国，165 例（38%）来自北美和欧洲。年龄中位数为 62 岁，24.7% 的患者在入组时存在 BM。
在主要分析（N=345；中位随访 22.3 个月）时，IRRC 评估的 PFS 在依沃西单抗联合化疗组显著优于对照组（HR 0.52，95%CI：0.41–0.66，P<0.001）。IRRC 评估的 PFS 中位数分别为 6.8 个月（95%CI：5.7–7.1）对 4.4 个月（95%CI：4.1–5.5）。这一 PFS 获益在所有预设亚组中均一致，包括入组时存在 BM 的患者（HR 0.34，95%CI：0.20–0.57）以及西方患者。
在最终 OS 分析（n=438；中位随访 29.7 个月）时，依沃西单抗联合化疗组的 OS 中位数为 16.8 个月（95%CI：14.3–19.0），对照组为 14.0 个月（95%CI：12.8–15.7），HR 0.79（95%CI：0.62–1.01），P=0.0570。客观缓解率（ORR）分别为 44.7% 与 34.2%；依沃西单抗联合化疗组的颅内 PFS 得到改善。中西方患者的药代动力学（PK）特征相似。
≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）分别发生于 50.0% 与 42.2% 的患者；最常见的不良事件为实验室检查异常。依沃西单抗联合化疗组潜在的 VEGF-阻断相关 TRAE 主要由可逆性高血压和蛋白尿构成；≥3 级 VEGF-阻断相关 TRAE 发生率为 7.3% 对 3.2%，≥3 级出血为 0.9% 对 0%。导致死亡的 TRAE 在依沃西单抗联合化疗组的发生率数值上更低，为 1.8% 对 2.3%。导致停用依沃西单抗/安慰剂的 TRAE 发生率分别为 7.3% 对 5.0%。
结论（Conclusions）
在第三代 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，依沃西单抗联合化疗实现了具有临床意义且具有统计学显著性的 PFS 获益，同时维持了可管理、总体有利的安全性特征。疗效在有/无 BM 及不同地区人群中均得到体现，并且伴随有意义的、向好的 OS 趋势而进一步得到强化。
