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前列腺癌治疗回顾与展望

鸣鹤睿思

2025-05-19

4月14日，Outcome Capital分析师在Nature杂志发表了题目为《A shifting market environment and strategies fueling innovation in prostate cancer treatment》的文章，回顾了前列腺癌的疾病概况、市场动态、诊断、治疗和新一代疗法的研发情况。作者认为重磅药物专利到期、支持技术的进步以及前列腺癌治疗个性化医疗的出现创造了一个值得研究的前景。

尽管大多数前列腺癌 (PC) 患者病情得到有效控制，但由于晚期患者预后不佳，该疾病仍然是领先制药公司关注的重点。近年来，初创生物技术公司和领先制药公司在该领域的交易活动频繁。围绕重磅药物专利到期、赋能技术的进步以及个性化医疗在生物制药领域的兴起和看似无所不能的行业动态，共同构成了一个值得研究的格局，它体现了技术创新与机会主义的交汇，而所有这些都旨在改善患者护理。

疾病概况和生物学

在深入探讨前列腺癌创新背后的市场动态之前，务必先了解驱动巨大未满足需求的生物学原理以及患者群体的人口统计数据。总体而言，前列腺癌是男性中第二大常见癌症，占全球男性新诊断癌症的7%。每年新增确诊病例超过120万例，并伴有35万例死亡。与大多数癌症一样，前列腺癌的风险会随着年龄增长而增加，因此，85%的新诊断病例发生在60岁以上的人群中，风险的增加归因于基因突变的积累。

肿瘤间和肿瘤内存在高度异质性，这使得癌症分析变得困难。尽管如此，肿瘤发生和疾病进展的一般机制已得到充分证实。一般而言，随着细胞稳态被破坏，生长变得不规则，致癌基因和抑癌基因都会发生突变，导致雄激素受体功能异常，病情逐渐恶化。

前列腺癌的疾病分期已明确。它始于前列腺局部，突变驱动疾病发生，导致恶性细胞转化。疾病通常在此阶段得到诊断，如果患者病史表明转移风险高，则采用放射治疗和/或前列腺切除术治疗。及早诊断出疾病的患者 10 年生存率可达 99%。不幸的是，许多患者错过了这个早期诊断窗口，并出现淋巴结和骨骼的转移性病变。这些患者的特征可分为去势敏感型或去势抵抗型前列腺癌（分别为 mCSPC 或 mCRPC），这反映了肿瘤生长对雄激素剥夺疗法 (ADT) 6 的敏感性。正是这两类患者群体（在美国每年约有 80,000 例）推动了前列腺癌交易格局的大部分动态。现有的基于ADT的疗法，包括重磅标准治疗药物Xtandi（恩杂鲁胺）和阿比特龙，最终都失败了。事实上，确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的中位生存期约为两年。正是由于这个原因，新型疗法和诊断解决方案才如此受重视。由此产生的前列腺癌市场的特点是，制药公司对疾病治疗的每个阶段——从诊断到手术再到治疗——都抱有浓厚的兴趣，而这一切都源于转移性疾病患者面临的未满足需求。

市场动态

我们见证了这一价值 110 亿美元的领域中一系列格局转变事件的汇合，包括制药公司应对专利到期和仿制药进入的拐点、领域领导者的取代以及新技术的引入。总体而言，自 2017 年以来，我们看到以 PC 资产为中心的制药交易（包括并购、许可、合作和私募股权交易）总额超过 170 亿美元（图1）。与此同时，我们看到对该领域的投资呈上升趋势，因为在与该领域领先的制药公司（例如礼来、诺华、阿斯利康、Lantheus 和安斯泰来）进行一系列备受瞩目的交易后，投资者被巨额财务收益的可能性所吸引。为了更好地理解这一点，有必要在患者治疗范式的背景下理解该行业的动态和交易格局，我们将在本文中对此进行探讨。

a、非基于风险投资的交易活动（并购、合作、许可和私募股权交易），左侧纵轴对应条形图表示交易总价值。右侧纵轴对应的线表示基于风险投资的投资。时间线上充满了来自阿斯利康和默克（2024 年）、礼来（2023 年）、朗瑟斯（2022 年）和诺华（2018 年）的数十亿美元的交易。在 COVID-19 疫情期间（2020-2021 年），由于资源集中在其他地方，风险投资公司和制药公司的投资均显著下降。b 、按价值和交易类型划分的交易活动。并购交易在频率和价值方面均处于领先地位，总交易价值接近 100 亿美元。许可在交易中也发挥了重要作用，因为它允许制药公司通过在实现临床和商业里程碑后分期支付大笔款项来降低风险。

检测和诊断

总体而言，通过纵向追踪前列腺特异抗原 (PSA)，可以很好地实现 PC 检测，因为这种癌症本身生长缓慢，对大多数人来说不会造成问题。然而，基于 PSA 的追踪并非没有缺点，因为 PSA 水平升高与根治疾病的必要性之间缺乏关联。事实上，美国食品药品监督管理局建议不要对 70 岁以上的男性进行基于 PSA 的筛查。因此，业界通常依靠基于成像的方法（例如磁共振成像和活检）来确定疾病的严重程度。尽管有许多方法正在研发中，并且可以通过实验室开发的测试在商业上获得，这些测试声称可以增强 PC 检测，包括基因表达谱和新型生物标志物的阐明，但这一类别中更有趣的可能是应用精准医疗方法，在疾病确诊后为治疗提供指导。PC 领域代表了拥抱个性化医疗的一个缩影。

肿瘤微环境和患者都非常具有异质性，对癌症疗法的敏感性和反应各不相同。最近，评估患者基因组和蛋白质组背景的分子诊断检测在成本效益以及灵敏度和特异性方面的改进使大公司能够专注于适应症内的目标人群，以优化治疗方案。这种方法降低了临床风险，同时改善了患者护理，因为可以围绕更有可能接触到患者并产生效果的药物进行设计。MDxHealth 是该领域的领先者之一，正试图捕捉从检测到确认和风险评估的整个 PC 患者诊断途径。2022 年，MDxHealth 以高达 1 亿美元的价格从其 Oncotype DX 特许经营权中收购了 Exact Science 的基因组前列腺癌评分测试，以加强其 PC 筛查和确认测试，从而为 PC 测试需求打造一站式服务。此外，业界已经看到通过伴随诊断的同源重组修复 (HRR) 基因突变对患者人群进行分层的进入，以及新生物标志物前列腺特异性膜抗原 (PSMA)的出现。Telix Pharmaceuticals 和 Lantheus Pharmaceuticals 在通过正电子发射断层扫描 (PET) 成像检测 PSMA 领域处于领先地位。Lantheus 通过 2020 年在 FDA 授权之前完成的合并获得了其现已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 Pylarify PSMA-PET 成像探针的权利，这笔合并受到当时新兴生物标志物15的临床数据和商业前景的推动。利用这笔交易，Pylarify 在 2023 年创造了约 8 亿美元的收入。 PC 领域的这一独特资产改变了 Lantheus 的增长前景——竞争对手和合作伙伴都注意到了这一事实，因为仅通过 PET 成像进行 PSMA 检测就为 PC 患者带来了新的治疗方法（PSMA-放射性配体疗法）和组合疗法（稍后详述），并且每年额外带来 15 亿美元的收入。

手术治疗

如果前列腺癌尚未扩散到前列腺外（直至 2 级前列腺癌），手术方法是治疗前列腺癌的常见选择。Intuitive Surgical 等公司生产的达芬奇机器人系统手术机器人设备的兴起，证明了微创机器人辅助手术的有效性和成功率，尤其是在前列腺切除术中。随着Intuitive Surgical在 2023 年初获得 FDA 对其用于根治性前列腺切除术的单切口系统的进一步批准，使用机器人手术系统进行的泌尿外科手术可能会增加。随着人们对使用机器人方法治疗前列腺癌的兴趣日益浓厚，使用冷或热诱导消融手术杀死前列腺癌细胞治疗的应用也随之减少。冷冻疗法和高频超声方法是治疗前列腺癌相对较新的技术，医生仍不确定这些方法的长期疗效，或者复发率是否会高于早期简单切除患病前列腺。尽管有这种偏好，但围绕底层和支持技术的投资历史却非常相似。在过去五年中，通过私募股权和制药交易，已在消融技术和手术机器人方面投资了约 40 亿美元。对这两种方法的大部分热情都不在 PC 治疗领域，因为消融技术在心血管疾病中被广泛应用，而机器人手术的增长最近受到普通外科应用增加的推动。无论如何，PC 市场的大部分动态是由手术不再是一种选择而必须使用药物的情况驱动的。

激素疗法和联合疗法

除了手术之外，前列腺癌的一线治疗通常是ADT（雄激素剥夺治疗）。强生公司长期以来一直是此类前列腺癌治疗领域的领导者，但自从其重磅药物Zytiga（醋酸阿比特龙）的仿制药上市以来，其美国产品销售额急剧下滑。2023年，其美国产品销售额仅为5000万美元，自2018年17.7亿美元的峰值以来下降了近96%。此外，尽管阿比特龙的全球销量有所增长，但强生在仿制药推出后，其销售额也出现了显著下滑。为了应对这款曾经的重磅药物对市场份额的侵蚀，强生正试图扩大符合治疗条件的患者群体。这可以通过多种方式实现，但在前列腺癌市场，除了沿疾病进展路径上游推进以治疗非转移性和去势敏感性前列腺癌外，联合疗法的获批也是强生公司经常追求的目标。

为了说明如何通过扩大适合药物研发管线内治疗方案的患者数量来增加公司管线的价值，我们将分析强生公司在该领域的总体战略。他们的管线决策清楚地展示了这一战略。在 Zytiga 获得用于治疗 mCRPC、mCSPC 和高危 mCSPC 患者的批准后，考虑到作用机制，似乎这一患者总数是 Zytiga 作为唯一药物有效的上限。强生公司此后推出了具有不同作用机制的 Erleada (apalutamide)，以扩大可使用强生药物治疗的患者群体。现在包括 mCSPC 和非转移性去势抵抗性前列腺癌，这意味着有超过 250,000 名患者有资格每月服用。

探索新型组合疗法以扩大现有药物的效用和疗效，为制药公司提供了一个与其他全球领先企业建立合作伙伴关系的机会，这种方式既能分摊合作伙伴之间的临床风险，又能创造可观的共同收益。强生公司已探索并实施了这一策略，在新的患者群体中开展了新的类固醇疗法联合临床试验（例如，阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCSPC) 患者），并与阿斯利康（以及默克）合作开展了一项联合疗法，使用其PARP抑制剂奥拉帕尼 (Olaparib) 与阿比特龙联合，作为转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的一线治疗药物。

随着强生公司从美国 PC 市场收入榜首跌落，我们看到安斯泰来和辉瑞的药物 Xtandi（恩杂鲁胺）确立了行业销售领先地位，2023 年全球销售额将达到 50 亿美元。同样，Xtandi 在 2027 年也面临专利悬崖，随着 Xtandi 仿制药的进入，其市场份额可能会受到侵蚀。与 Zytiga 一样，Xtandi 适用于治疗 mCRPC 和 mCSPC 患者。同样，拥有 Xtandi 在美国销售权的辉瑞公司正在寻求新的组合以扩大符合条件的患者群体，FDA 已批准其自己的 PARP 抑制剂组合疗法 Xtandi 和 Talzenna（talazoparib）用于治疗具有某些 HRR 突变的一部分患者。为了进一步巩固其地位，安斯泰来以 1.75 亿美元收购了 Propella Therapeutics，获得了其基于阿比特龙的一期药物（阿比特龙 decanoate），使其药物的临床作用机制多样化，同时蚕食了其全球最大竞争对手强生的市场地位。安斯泰来已将 PRL-02（一种与 Zytiga 竞争的 CYP17 抑制剂）添加到其雄激素受体抑制剂中，从而将两种最常见的治疗方法合并为一个治疗管线。这种针对特定患者群体的靶向方法不仅展示了扩大合格患者群体的尝试，而且还突显了全球制药公司如何利用分子诊断技术的进步将个性化医疗方法应用于临床实践。

下一代疗法

虽然现有疗法能够通过提高患者总生存期和无进展生存期（在一段时间内）而使其受益，但ADT最终都会失效，使患者别无选择。为了满足这一需求，行业领导者之间展开了一系列交易活动，以寻求新的治疗方式和新的药物靶点。如前所述，一个主要关注领域是利用前列腺癌（PC）细胞中过表达的PSMA，将各种治疗药物靶向肿瘤部位。为了释放PSMA靶向疗法的价值，制药公司正在开发和收购用于PC可视化和治疗的技术。放射性标记疗法和成像剂不仅为有效可视化和治疗疾病提供了理想的解决方案，还引入了一种新的治疗模式，为ADT的替代方案提供了可能克服困扰行业的一些常见耐药机制。这些技术协同作用，既可以诊断PSMA升高，又可以立即使用α发射放射性核素进行后续治疗，以杀死癌细胞。Lantheus和诺华等行业领导者正在抓住这一机会。 Lantheus 正在利用其 PSMA 成像能力，通过与 Point Biopharma 的独家许可交易，以 2.6 亿美元的预付现金提供候选治疗药物。在与 Lantheus 进行交易后，礼来公司随后加倍押注 Point Biopharma 在放射治疗领域的承诺，以约 14 亿美元的价格收购了 Point Biopharma 的所有流通股。同样，诺华公司预计在 2023 年批准其放射性核素治疗药物 Pluvicto 后，2024 年的销售额将达到约 8 亿美元（峰值销售额估计超过 20 亿美元）。Pluvicto 是诺华公司在 2018 年以 21 亿美元收购 Endocyte 的核心，展示了有效的治疗方法即使在相对较小的患者群体（例如受转移性 PC 影响的患者）中也能带来意外收获。同样，拜耳公司通过收购 Noria Therapeutics 和 PSMA Therapeutics 进军基于 PSMA 的放射治疗领域。

除了放射治疗的复苏之外，前列腺癌领域也见证了多种作用机制各异的小分子药物进入临床开发阶段，为激素疗法提供替代方案。精准诊断方法在指导疗法开发和患者治疗方面的应用，有助于解锁攻击“无药可用”靶点的机制。受美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准 KRAS G12C靶向疗法 Sotorasib 和 Adgrasib 用于治疗特定非小细胞肺癌患者的推动，各大公司正在为前列腺癌患者群体中出现的 G12C 和 G12D 突变体寻找新的 KRAS 靶向疗法。

一个可能会改变风险投资集团和行业领袖的投资策略的主要市场因素是 2022 年 8 月 16 日签署的《通货膨胀削减法案》。在美国，制药商首次必须通过评估最高公平价格来应对政府付款人对新疗法施加的欧洲式下行定价压力。该流程还设定了基于分子类别的时间表，在此期间药物可以避免政府定价控制。小分子药物在 FDA 批准后 7 年内必须受到医疗保险价格管制，而大分子疗法（包括单克隆抗体和细胞和基因疗法等重要药物类别）在 FDA 批准后 11 年内可避免医疗保险控制的定价。根据目标适应症，这 5 年的差异可能意味着有效小分子数十亿美元的销售额损失。虽然有效药物成本降低使美国患者受益，但这可能会对风险投资集团对拥有前景光明的早期小分子临床资产的公司的投资决策以及大型制药集团在评估并购机会时的投资决策产生下游影响。大分子疗法享有的价格保护导致了一种情况：那些负责向投资者或合作伙伴返还资本的集团的投资决策可能会偏离前景光明的小分子药物（这些药物构成了当今所有药物的主体），转而投向新型生物疗法，而这些疗法可能适用于或可能无法覆盖相同的患者群体。因此，在PC领域，抗体-药物偶联物、单克隆抗体和细胞疗法等大分子疗法的交易兴趣可能会增加。

结论

在众多特定癌症适应症中，PC 领域是定义最明确、患者群体分层最清晰的领域之一。明确的作用机制和成熟的临床实践使制药公司能够开发精准靶向特定患者群体的药物。在此背景下，我们可以看到这些公司为保持或赢得该领域市场领导地位而采取的普遍适用策略。新旧技术通常会进行联合测试，以便为现有产品获得有利的新标签。个性化医疗方法正在被用于定义个体患者肿瘤状况，从而实现新的组合和诊断技术。此外，制药公司不断寻求在以 ADT 为主导的市场中引入新的治疗模式，以在价值 110 亿美元的市场中站稳脚跟。随着市场领导地位和产品收入的持续波动，我们预计将看到更多转型性收购、机会性许可以及更多治疗模式的进入，因为制药公司的目标是在相对较小的患者群体中占据大多数份额。

【声明】内容源于网络

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投研笔记，聚焦趋势，全球配置，研究创造价值。重点研究领域：科技、生物医药。欢迎交流，VX：Kodiak-Bear-001

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