摩根士丹利：R&Day：从SMID走向Big的路上？
市场对BGB-16673和Sonrotoclax的预期过于保守。CDK4i的数据表现出足够的前景，已经被纳入我们的模型，尽管要进行更成熟的数据分析以便与同类药物比较（下一次读数预计将在12月的圣安东尼奥会议上）。我们将目标价上调至330美元。
关键要点
管理层的目标是在2026年获得Sonrotoclax的批准，并在2027年获得BGB-16673的批准，公司已宣布计划在2026年申请加速批准。
BeOne报告了BGB-43395的首个初步疗效/安全性数据（在HR+乳腺癌中计划开展三期试验，预计将在2025年第四季度开始二线治疗）。
我们抢先了解了BGB-43395与atirmociclib的对比，发现市场对BGB-43395/atirmociclib的销售预期远低于已经获批的CDK4/6抑制剂。
BeOne计划在未来3-6年内，在每个治疗领域（B细胞恶性肿瘤、AML/MDS、乳腺/妇科、肺部、胃肠道和免疫/炎症）推进10个新分子实体进入临床试验。
研发日展示了公司管线项目（重点见下文）以及其在整个产品组合中执行速度的提升。公司计划整合AI/自动化技术，以推动进一步的效率提升，并看好其在大分子药物发现中的应用潜力。管理层强调其研发战略包括更快速、流程优化的发展路径。
BCL2抑制剂Sonrotoclax有望实现比Venetoclax更方便的剂量递增。尽管由于药代动力学特征，在临床医生/社区场景中，Venetoclax的递增和监测被认为较为繁琐，但该药仍是重磅药物。与之相比，Sonro的效力高14倍（0.014nM vs. 0.2），选择性高6倍（2000倍 vs. 325倍），半衰期更优（约5小时 vs. 26小时），表明其在疗效、安全性和递增时间上更具优势，有望仅需一次临床访问（患者只需在给药前进行一次检查，并在给药后4-6小时内再次检查）。
Sonro与Zanu的组合在疗效和安全性方面具有同类最佳潜力，优于当前可用的固定疗程治疗方案（图表1）。其他治疗方法存在安全性限制（如输注反应和心脏毒性/死亡）且36个月无进展生存率较低。Sonro目前正在多个注册性研究中进行评估，既作为单药也作为联合用药（图表21），中国申报已于4月完成，全球在复发/难治性MCL的申报预计将在2025年下半年进行。
在最近更新的Sonro+Zanu用于新诊断CLL/SLL的分析中，延长随访未发现新的安全性信号。该组合在第48周时达到了92%的uMRD（不可检测的微小残留病灶）率，320mg剂量组未观察到PFS事件，160mg组仅观察到1例事件，总体与EHA大会上复发/难治CLL/MCL数据一致。Sonro+Obinutuzumab在新诊断CLL/SLL中的数据将在即将召开的会议上公布，结果显示安全性良好（无TLS病例），87%和90%的可评估患者分别在第36周和第60周达成uMRD（图表2）。
公司宣布计划于2026年提交CaDAnCe 101在CLL中的加速批准申请，用于BTK CDAC BGB-16673。最新的CaDAnCe 101一期数据已在EHA大会上公布，涉及复发/难治性CLL/SLL和复发/难治性WM患者。二期研究已启动，复发/难治性CLL队列已有超100位患者入组，公司计划以此为依据在2026年申报。BGB-16673相比小分子抑制剂具备催化活性、更高的耐药屏障以及结构蛋白功能破坏作用。管理层正在考虑将BGB-16673作为单药或联合用药提前用于一线治疗的可能性，因为迄今为止未观察到疾病进展。
CaDAnCe 101研究中的复发/难治CLL患者接受了大量前线治疗，90%的患者因疾病进展停用前BTKi。在200mg剂量组（一致认可为三期推进剂量），观察到94%的ORR，起效迅速；管理层强调三重暴露患者的ORR为75%，这一结果“非常令人鼓舞”。CaDAnCe 101的持久性数据显示出优于pirtobrutinib的前景；CaDAnCe 304研究中首位R/R CLL患者将在2025年下半年入组（图表3）。‘16673在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中的ORR为41.7%，在边缘区淋巴瘤（MZL）患者中为50%，其中4位患者达成CR（FL 1例，MZL 3例）（图表4）。
CDK4i BGB-43395在与fulvestrant联合使用中的初步安全性和疗效数据令人鼓舞，尽管中位随访时间有限。剂量递增与优化组中与药物相关的3级及以上不良事件发生率为20%，每组各有1名患者停药。虽然腹泻较常见，但多为低等级，管理简便，剂量优化患者中未见3级腹泻导致降剂或停药。在血液学毒性方面，管理层强调与已批准CDK4/6i及atirmociclib相比，其贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等毒性发生率较低。
KOL表示，副作用多在早期出现，随着时间推移整体安全性良好（即使中位随访较短，许多患者已治疗“相当长时间”），且他们认为出现新不良事件的可能性较低。尽管CDK4/6i已获批用于晚期或转移性HR+/HER2乳腺癌患者，但这些患者通常经历血液和/或胃肠道毒性，且疾病可能出现耐药。
针对剂量递增阶段的疗效数据，管理层强调中位随访仅3个月，目前剂量优化数据仍“相当不成熟”，将用于确定RP3D。初步疗效数据显示乳腺癌患者ORR为11%，整体队列为15%。KOL指出，PFS等时间事件终点尚不成熟，后续会议将公布，但他们认为反应率仍不成熟，因为典型反应时间为3-5个月（如Monarch 3研究中为3.6个月，RIGHT Choice研究中为4.9个月）。管理层还强调，目前数据所涉及的治疗人群较计划的开发目标人群更为晚线。
由于中位随访时间仅3个月，我们认为未来反应率有望随着时间推移而提高，从而进一步显示与fulvestrant联合用药的抗肿瘤活性。我们在图表12中提供了CDK4i atirmociclib和此次公布的43395数据，尽管我们注意到atirmociclib研究的中位随访时间未知，而43395研究仍在进行中。我们在图表13中提供了‘43395/atirmociclib目前市场销售预期概览，我们认为其远低于图表12中已批准CDK4/6抑制剂的销售预期。详见图表25、图表26、图表27，了解已批准CDK4/6抑制剂对比情况。
B7-H4 ADC BG-C9074的更新数据显示在ASCO初步数据基础上安全性良好，疗效正在显现。在安全性方面，DLTs主要出现在高剂量水平，表现为血液学不良事件，但未有患者因不良事件停药或死亡。截至6月2日，单药剂量递增安全性扩展研究共纳入95位患者。68位乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌患者（后续将开发的适应症）中，BG-C9074的确认客观缓解率（cORR）为24%，未确认客观缓解率（uORR）为29%，其中14/20例缓解仍在持续中（图表14）。在6mg/kg Q3W剂量下，cORR升至43%，uORR升至48%。数据显示B7-H4表达水平与疗效相关，高表达患者的uORR为42.4%，而低表达为29.4%（图表15）。乳腺/妇科肿瘤的肿瘤特异性扩展队列将在第三季度开放，同时三期研究的筹备工作计划于2026年启动。
早期阶段的研发管线涵盖了肺部和胃肠道疾病的开发和进展。关于肺部方面，我们注意到针对PRMT5抑制剂BGB-58067，公司分享了在4个剂量水平（n=27）下的临床安全性和疗效数据，显示出良好的安全性，无显著的血液学毒性、无剂量限制性毒性（DLTs）或3级及以上的治疗相关不良事件（TRAEs），也无严重TRAEs或导致治疗中断/调整的TRAEs。在第二剂量水平，有3例正在进行的客观缓解（ORs）（1例已确认，2例未确认）。公司计划最早于2025年第三季度启动BGB-58067与MAT2A抑制剂BG-89894的联合用药患者招募（见图表17）。
EGFR CDAC BG-60366与第三代TKI的联合治疗将于2025年下半年启动，而EGFRxMETxMET双特异性抗体（TsAb）BG-T187的皮下注射制剂预计将于2025年第三季度进入临床阶段。
在胃肠道方面，KRAS CDAC候选药物和能够穿透脑部的RAS(ON)抑制剂预计将在2026年下半年进入临床。公司指出，IRAK4 CDAC的II期临床已完成单次递增剂量/多次递增剂量（SAD/MAD）阶段，并已在瘙痒性结节病/特应性皮炎中启动了I期临床研究（在人类体内的半衰期为60-96小时），在单剂给药后即可实现外周血中IRAK4的完全/持续降解（见图表18）。II期临床将于2025年下半年开始，预计在2025年底前获得组织层面IRAK4降解的概念验证（POC）数据。
BG-68501 CDK2i在2025年ASCO会议上展示了早期的疗效迹象。没有出现剂量限制性毒性（DLT），并且在预先接受过治疗的实体肿瘤患者中，使用抗恶心药物后胃肠道毒性有所改善（n=499）。初步数据显示，在33名患者中，2名（6%）为部分缓解（uPR），15名（39%）为稳定疾病（SD）（中位随访时间为2.9个月）。乳腺癌治疗领域将增加一款CDK2 CDAC（BG-75098，相较于小分子CDK2i，可能具有更好的效力/毒性）和KAT6A/Bi（BG-75202，该药对KAT7的选择性比PF-07248144高出10倍，可能降低血红素毒性），这两款药物预计将在2025年年底前进入临床。
在目前用于三阴性乳腺癌（TN）和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）的注册性项目之外，管理层还重点介绍了其B细胞恶性肿瘤研发管线的展望。CD19xCD20xCD3三特异性抗体（TsAb）计划于2026年进入临床，CD20xCD28双特异性抗体（BsAb）计划于2027年进入临床，而公司的首个细胞治疗产品CD19-CAR-T计划于2026年进入临床（管理层指出该产品有望解决异体CAR-T细胞治疗中存在的持久性问题）。
