2025年10月19日，康方生物（9926.HK）自主研发的全球首创双特异性抗体新药依沃西（PD-1/VEGF双抗）联合化疗，对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的注册性III期临床研究（AK112-306/HARMONi-6）重磅研究结果，由主要研究者、上海市胸科医院肿瘤科主任陆舜教授在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的Presidential Symposium（主席论坛）上重磅发布，同时，该研究成果也已在国际顶级医学期刊《柳叶刀》（THE LANCET）主刊同步发表。
今日，康方生物股价全天弱势，收盘跌2.69%。我们认为，公布的临床结果略超预期，但在OS数据尚未成熟的情况下，数据易被在细节处挑刺。我们判断，AK112在大适应症读出OS强阳性结果之前，SMMT被并购或进行BD的概率较低。理由是，MNC管理层无法承受这么大金额的交易出问题的风险，潜在买家就那么几个，可以等等。等出确定性结果，到时即使交易金额上涨，只要能算得过来账，也依然是一笔好交易。
此外，我们注意到，最近几个月，全球大药企并购欧美中小型生物科技公司的交易明显增多，一定程度上消耗了大药企的现金储备，这对国内药企的大额BD较为不利。
以下为两家投行对 HARMONi-6结果的点评。
高盛：Summit Therapeutics Inc.（SMMT）：Ivo 在 HARMONi-6 一线肺癌研究中达到了疗效标准
SMMT 的合作伙伴康方生物（Akeso）在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上作为大会晚期摘要（late-breaker）公布了依沃西单抗（ivonescimab，Ivo；PD-1×VEGF 双抗）联合化疗在一线鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的完整三期 HARMONi-6 研究数据（同时发表于《柳叶刀》）。值得注意的是，Ivo+化疗在主要终点——无进展生存期（PFS）方面表现出显著且具有临床意义的获益——11.1 个月对比 Tevimbra（抗 PD-1）+化疗的 6.9 个月（抗 PD-1+化疗是当前一线 NSCLC 的标准治疗）——超过了我们根据医生调研得出的约 3 个月 PFS 获益门槛。PFS 风险比（HR）为 0.60（p<0.0001），同样超过了我们根据调研及投资者交流得出的最低约 0.65 门槛。该获益在所有亚组中均保持一致，且重要的是，Ivo 未显示出新的安全性信号或增加出血风险，这一点在鳞状 NSCLC 背景下尤为关键。总体来看，该更新降低了 SMMT 正在进行的全球三期 HARMONi-3 一线 NSCLC 研究的风险，我们预计股价将作出积极反应。会后，我们与整个管理团队进行了会面，他们指出 HARMONi-3 将按 NSCLC 的组织学类型分别进行独立的意向治疗（ITT）分析：对于鳞状患者，预计入组将在 2026 年上半年完成，主要 PFS/中期总生存期（OS）分析预计分别在 2026 年下半年完成；而非鳞状患者的入组预计在 2026 年下半年完成，主要分析预计在 2027 年上半年进行。总体而言，我们预计投资者关注点将转向 PFS 获益向 OS 的转化，同时关注 EGFRm-NSCLC 的积极三期 HARMONi-A 结果，以及在 2025 年底或 2026 年初公布的长期三期 HARMONi-2 一线 NSCLC 数据。SMMT 将于 10 月 20 日召开电话会议，讨论 ESMO 结果和第三季度每股收益（EPS），届时我们关注其时间表更新及肺癌以外适应症扩展的细节，注意到公司计划在今年年底前启动结直肠癌三期 HARMONi-GI3 研究。
依沃西单抗 + 化疗相较 PD-1 + 化疗方案显示出 40% 的疾病进展或死亡风险降低。SMMT 的开发合作伙伴康方生物在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上作为晚期摘要公布了依沃西单抗（Ivo；一种 PD-1×VEGF 双抗）+化疗在一线鳞状 NSCLC 中的完整三期（HARMONi-6）数据，结果同时发表于《柳叶刀》。最值得注意的是，Ivo + 化疗在主要终点无进展生存期（PFS）上较替雷利珠单抗（Tevimbra，百济神州的 PD-1 抗体，与默沙东的 Keytruda 类似）+化疗显著改善，Ivo+化疗组的 PFS 为 11.14 个月，而 Tevimbra+化疗对照组为 6.90 个月，风险比（HR）为 0.60（95% 置信区间：0.46–0.78；p<0.0001）。这些具有高度临床意义的结果超过了我们根据医生调研设定的约 3 个月 PFS 获益门槛，同时 HR 0.60 也超过了我们根据调研及投资者讨论得出的约 0.65 门槛。Ivo+化疗在临床各亚组中均显示出显著的 PFS 获益，包括 PD-L1 阴性或阳性表达患者（见图表 1）。截至数据截止时，总生存期（OS）数据尚未成熟，将在未来进行评估——我们在 ESMO 大会期间与关键意见领袖（KOL）的交流表明，Ivo 相较 Tevimbra 约 4 个月以上的 PFS 获益值得关注，且应能转化为 OS 获益。
在安全性方面，Ivo + 化疗组合在 HARMONi-6 研究中显示出可接受且可管理的安全特征，与此前 Ivo 的三期研究一致。值得注意的是，严重（3 级以上）出血事件在依沃西单抗联合化疗组中观察到 5 例，而替雷利珠单抗联合化疗组中观察到 2 例（见图表 2）。需要回顾的是，VEGF 类药物（例如贝伐珠单抗）传统上在鳞状 NSCLC 患者中被禁用，因为其显著增加出血或其他危及生命的出血相关并发症风险——因此，Ivo 在 HARMONi-6 研究中的安全性表现令人印象深刻，进一步突显了在鳞状 NSCLC 背景下，使用抗 VEGF 双抗相较传统的“PD-1 + VEGF”单独抗体联合方案的独特优势。
积极的 HARMONi-6 结果进一步降低了 SMMT 全球三期 HARMONi-3 一线转移性 NSCLC 研究的风险。回顾 HARMONi-3 研究，其旨在评估 Ivo 联合化疗相较 Keytruda 联合化疗在一线鳞状及非鳞状 NSCLC 患者（不论 PD-L1 状态）中的疗效。尽管 SMMT 的 HARMONi-3 与康方的 HARMONi-6 存在差异，尤其是后者使用了百济神州的 Tevimbra，而非当前西方地区标准治疗的默沙东 Keytruda，但我们认为 HARMONi-6 的结果为 Ivo+化疗对比 PD-1+化疗方案的潜在表现提供了参考，并强力支持 SMMT 的 HARMONi-3 研究。伴随 HARMONi-6 结果，SMMT 还提供了 HARMONi-3 研究更新，指出 HARMONi-3 研究方案已修订，将主要终点 ITT 统计分析按组织学类型分别进行。会后管理层指出，此举旨在考虑 HARMONi-3 各亚组入组时间差异，因为 HARMONi-3 最初仅作为鳞状患者研究启动，随后扩展纳入非鳞状患者。鉴于 HARMONi-3 中存在两项独立 ITT 分析，鳞状和非鳞状肿瘤的分析可能在不同时间进行。SMMT 预计将在 2026 年上半年完成 HARMONi-3 鳞状队列的入组，并在 2026 年下半年进行主要 PFS 和中期 OS 分析。对于非鳞状队列，SMMT 预计将在 2026 年下半年完成入组，主要 PFS 分析可能在 2027 年上半年进行。为充分确保本研究两个队列双主要终点的统计效能，SMMT 计划入组 600 例鳞状 NSCLC 患者及 1000 例非鳞状 NSCLC 患者。
SMMT 将于 10 月 20 日召开投资者电话会议，详细讨论 ESMO 结果及第三季度每股收益（EPS），届时我们期待更多关于研究时间表更新及肺癌以外适应症扩展计划的内容，注意到公司今日宣布计划在 2025 年底前在美国启动结直肠癌（CRC）三期 HARMONi-GI3 研究的临床试验中心。
展望未来，除 ESMO 更新外，我们关注以下事项：（i）预计在 2025 年底或 2026 年初获得三期 HARMONi-2 的长期 OS 数据，以明确 PFS 获益向 OS 转化的情况；（ii）来自合作伙伴康方的三期 HARMONi-A EGFRm-NSCLC OS 阳性数据；以及（iii）即将开展的三期结直肠癌研究及肺癌以外适应症扩展策略的更多细节——注意投资者仍聚焦潜在的合作伙伴关系公告，考虑到管理层此前的言论及近期竞争对手 PD-1×VEGF 相关交易，这将有助于加速整个临床开发项目的推进。
UBS：ESMO 2025：HARMONi-6 超出投资者预期，支持依沃西单抗在一线鳞状 NSCLC 中的同类最优潜力
主要结论
SMMT/康方生物（由陈晨负责覆盖）在 ESMO 2025 上展示了 HARMONi-6 的详细数据。从总体上看，我们认为这些数据在积极读出方面满足了所有预期标准。依沃西单抗（ivo）+化疗相较替雷利珠单抗（tisle）+化疗对照组达到了无进展生存期（PFS）风险比（HR）0.60（p<0.0001），超过了许多投资者设定的 HR 0.65 基准。此外，ivo+化疗与 tisle+化疗的中位 PFS（mPFS）与此前的二期/三期研究保持一致，这表明尽管 HARMONi-6 是一项在中国进行的研究，其入组患者的基线特征与历史临床试验相似。令人意外的是，我们看到 ivo+化疗在 PD-L1 阴性（TPS<1%）亚组中获得了显著的 PFS HR 优势（HR=0.55），这意味着 ivo 有可能进一步扩展至 PD-L1 阴性的 NSCLC 人群。虽然尚未公布 OS 数据，但我们仍然相信 HARMONi-6 中观察到的显著 PFS 获益将在长期转化为 OS 获益。鉴于鳞状 NSCLC 在历史上对 PD-1 的反应较差，我们认为 HARMONi-6 的 PFS HR 数据强化了我们关于 ivo 具有潜在同类最优疗效的观点，并有望取代 Keytruda 成为一线 NSCLC 新标准治疗。同时，我们认为 HARMONi-3 试验的最新更新降低了试验风险，允许针对鳞状与非鳞状 NSCLC 各自进行独立的统计分析，并提升了每个亚组的统计效能。
PFS HR 超出预期，中位 PFS 与历史结果一致
HARMONi-6 是一项在中国开展的三期试验，评估 ivo+化疗与 tisle+化疗在一线鳞状 NSCLC 患者中的疗效。该研究共入组 532 名患者，积极的主要结果已于四月通过新闻稿公布（新闻稿见此）。详细数据在 ESMO 上发布，投资者重点关注 PFS 风险比（HR）作为关键读出，我们预计 PFS HR 将落在 0.69–0.62 区间（参见我们的深度报告）。Ivo+化疗显示 PFS HR 为 0.60，相较 tisle+化疗对照组（p<0.0001），超出我们及投资者预期。Ivo+化疗组的中位 PFS 为 11.1 个月，对照组 tisle+化疗为 6.9 个月，与以往 AK112-201 及 RATIONALE-307 的历史数据一致（图 1：不同 PD-(L)1 + 化疗在一线鳞状 NSCLC 中的临床结果对比）。会议讨论嘉宾安明珠医生（Dr. Myung-Ju Ahn）指出，鳞状 NSCLC 仍是高度未满足需求领域，因为免疫治疗（IO）+化疗在该类型中显示的 OS 获益较非鳞状 NSCLC 更低。基于结果，她认为 HARMONi-6 提升了一线鳞状 NSCLC 的 PFS 水平标准。Ivo+化疗还显示更长的中位缓解持续时间（mDoR）：11.2 个月，对比 tisle+化疗组的 8.4 个月（相比 KEYNOTE-407 中 pembro+化疗的 9.0 个月），我们认为这体现了免疫治疗驱动的长期尾部获益，且高水平的 PFS 获益很可能转化为 OS 获益。
Ivo+化疗在 PD-L1<1% 亚组中显示显著 PFS 获益
临床获益在主要亚组中一致，无论 PD-L1 表达或是否存在肝转移。令人意外的是，在 PD-L1 TPS<1% 的患者中，ivo+化疗的中位 PFS 为 9.9 个月，而 tisle+化疗为 5.7 个月（HR=0.55），且优于 KEYNOTE-407 中 PD-L1<1% 亚组 pembro+化疗的 6.3 个月中位 PFS。在 PD-L1 阳性（TPS≥1%）人群中，ivo+化疗的中位 PFS 为 12.6 个月，而 tisle+化疗组为 8.6 个月（HR=0.66）。而在 PD-L1≥50% 人群中，HR 略高为 0.71，我们认为这是由于样本量较小所致（ivo+化疗组 n=49，占 18%；tisle+化疗组 n=63，占 23%），对事件数较为敏感。
安全性总体良好，VEGF 相关毒性可控
虽然 3 级及以上不良事件（Gr3+ AEs）在 ivo+化疗组略多（64% vs 54%），但停药率（3% vs 4%）及死亡率（3% vs 4%）较 tisle+化疗组更低。3 级及以上免疫相关不良事件仍维持在个位数（9% vs 10%）。此外，鳞状 NSCLC 在历史上被视为 VEGF 相关毒性风险较高人群，但在接受 ivo+化疗治疗的患者中，3 级及以上蛋白尿（2%）、高血压（3%）、出血（2%）及心房血栓栓塞（1%）的发生率均≤3%。讨论嘉宾指出，尽管 5 例 3 级及以上出血事件（其中 1 例呼吸道出血导致死亡）不容忽视，但与以往 VEGF 治疗相比，ivo+化疗具有显著改善的安全性特征，并且可能足够安全以在一线鳞状 NSCLC 中广泛应用。
HARMONi-3 试验更新提升统计效能并降低风险
SMMT 公布了全球三期 HARMONi-3 试验的最新方案更新，该研究评估 ivo+化疗相较 pembro+化疗在一线鳞状及非鳞状 NSCLC 中的疗效。主要修改包括：1）试验现在将根据组织学类型（鳞状 NSCLC 与非鳞状 NSCLC）进行两项独立的统计分析；2）总入组人数扩大至鳞状 NSCLC 600 例、非鳞状 NSCLC 1000 例，以确保每个分析的统计效能（总计约 1600 例，对比先前约 1080 例）。通过分别对每种组织学类型独立设定统计功效，我们认为该试验在统计学角度上风险降低，且显著提高了在至少一个、甚至两个关键患者群体中获得统计学显著临床获益的概率，从而支持全球注册。
HARMONi-3 的 PFS 数据预计将在 2026 年下半年（鳞状）及 2027 年上半年（非鳞状）公布。鳞状 NSCLC 的患者入组预计将在 2026 年上半年完成，非鳞状 NSCLC 的入组预计将在 2026 年下半年完成。中期 OS 数据可能会在 PFS 读出时一并提供。
