UBS：Summit Therapeutics Inc.——通往巅峰的清晰路径；首次覆盖给予“买入”评级
我们认为ivonescimab在肺癌治疗中优于Keytruda。
我们首次覆盖SMMT，给予“买入”评级和每股30美元的目标价。我们认为SMMT的核心项目ivonescimab有望成为一线非小细胞肺癌（NSCLC）新的治疗标准，峰值销售潜力超过70亿美元（未经调整为110亿美元），而当前股价仅反映出约50亿美元的估值。尽管HARMONi-2试验中一线NSCLC和HARMONi试验中二线及以上EGFR+ NSCLC的总体生存期（OS）数据逊于预期，导致市场情绪分化，我们的专有OS预测模型和蒙特卡洛模拟支持ivonescimab相较于竞争对手Keytruda拥有更优的结果。我们的模型和模拟估计，HARMONi-2成熟OS数据的风险比（HR）可能低于0.8，表明ivonescimab是一种显著优于Keytruda的治疗选择。我们还认为，全球III期HARMONi-3/-7试验可能复制HARMONi-2的生存获益，并在2026/27年展示关键的PFS/OS阳性数据。在当前股价水平下，市场给予HARMONi-3/-7试验约50%的成功概率（POS），而我们认为其成功概率应为70–75%。鉴于其相比其他竞争产品至少提前两年的进展，我们认为ivonescimab有望引领NSCLC市场，并树立疗效新标杆。
ivonescimab已在中国获批用于NSCLC。ivonescimab由康方生物研发，并已在中国获批用于二线及以上EGFR+ NSCLC和一线NSCLC治疗。SMMT于2022年以5亿美元首付款以及高达50亿美元的里程碑付款获得ivonescimab的授权，目前正在进行两项全球III期试验（HARMONi-3/-7）用于一线NSCLC治疗，关键数据预计于2026/27年公布。
我们的蒙特卡洛模拟OS模型显示，HARMONi-2成熟的OS风险比（HR）很可能低于0.8，表明ivonescimab在一线NSCLC中优于Keytruda。2024年，康方生物报告了关键的HARMONi-2 PFS数据，显示ivonescimab将死亡风险降低了49%（HR=0.51），但最新的OS数据（HR=0.777）低于市场预期，引发HR将升高至0.8以上的担忧，可能意味着ivonescimab不如Keytruda。我们开发了一个专有的两步OS预测模型，并通过蒙特卡洛模拟显示HARMONi-2的HR可能稳定在0.74–0.78之间，最终分析时（约65%的成熟度）为0.73–0.76。此外，我们的临床试验分析和OS预测模型表明，SMMT的全球试验（HARMONi-3/-7）可能复制HARMONi-2的数据，并取得PFS/OS阳性结果，支持ivonescimab作为一线NSCLC的优选治疗方案。
估值：目标价30美元，买入评级
我们的30美元目标价基于2023年企业价值（EV）/2032年预期收入倍数3.4倍，并辅以DCF估值。当前主要肿瘤生物技术公司交易在1.4–3.6倍EV/2032E的区间（平均为2.5倍）。我们认为ivonescimab的差异化特征可支撑3.4倍的估值水平。
我们的观点基于：1）对NSCLC临床数据的全面回顾；2）基于12个月入组和生存期进行蒙特卡洛模拟的专有OS预测模型；3）与既往PD-(L)1临床试验的交叉比较；4）KOL评论；5）对PFS/OS批准标准的分析。
WHAT´S PRICED IN?
根据我们的模型，目前股价反映出一线NSCLC和二线及以上EGFR+ NSCLC的成功概率约为40–50%，而我们对一线NSCLC赋予70–75%的成功概率。
我们的模型分析表明，在65%的成熟度下，OS风险比（HR）约为0.744（95%置信区间：0.730 - 0.759），支持ivonescimab相较于Keytruda（帕博利珠单抗）的临床获益。
我们的蒙特卡洛模拟显示，随着数据的成熟，HARMONi-2的总生存曲线将继续拉开，在65%完全成熟时HR将在0.74-0.76之间。
我们预测的HARMONi-2试验中pembro组（帕博利珠单抗）的OS曲线与KEYNOTE-042试验中pembro组的OS曲线高度一致。这表明，HARMONi-2中东亚人群的总体生存数据在全球试验中基本可以反映西方人群的生存情况。我们认为这意味着HARMONi-7（以及很可能HARMONi-3）能够复制HARMONi-2的类似数据。
ivonescimab在NSCLC治疗格局中处于领先地位，相较于其他PD-1×VEGF抗体竞争对手，至少领先两年。
我们估计，ivonescimab在一线NSCLC中经风险调整的峰值销售额到2032年可达到约70亿美元（市场共识约为74亿美元）。
我们估计，ivonescimab在二线及以上EGFR+ NSCLC中的经风险调整后峰值销售额可达约3.24亿美元（市场共识约为4.13亿美元），这一预测主要由HARMONi和HARMONi-A两项试验中持续一致的临床获益所推动。
我们的30美元目标价构成包括：一线非小细胞肺癌（1L NSCLC）PD-L1低表达适应症中的ivonescimab估值为每股20美元；PD-L1高表达适应症为每股7.7美元；二线及以上NSCLC EGFR突变适应症为每股1.5美元；bridge项目为每股0.3美元。
近期及中期关键节点
为了验证我们的投资逻辑是否成立，以下是我们将在未来12个月及以后重点关注的内容：
关键问题
问：ivonescimab是否将在HARMONi-2试验中取得积极的中位总生存期（mOS）结果？
瑞银观点（UBS VIEW）
极有可能。我们认为ivonescimab在无进展生存期（PFS）方面具有统计学显著优势（HR = 0.51，p<0.0001），总体生存期（OS）早期趋势也显示出一定获益（HR = 0.777），我们的OS建模进一步支持ivonescimab相较Keytruda在生存上的临床意义优势。我们基于PFS值开发了一个两步OS预测模型，并使用蒙特卡洛模拟估算在65%成熟度（可能为最终分析）时的OS HR约为0.73-0.76，低于0.8的临床基准值，这表明ivonescimab是一种优于Keytruda的疗法。我们的OS模型通过对IMpower-110试验中基于PFS值推导出的OS曲线进行了验证。我们的数据与多个三期临床试验一致，这些试验显示OS HR在早期升高，随后随着数据成熟而下降。
证据支持（EVIDENCE）
1）HARMONi-2试验数据披露，包括中位PFS和中期OS获益；
2）基于12个月入组期及生存模拟的OS预测模型；
3）与既往PD-(L)1临床试验的交叉比较；
4）关键意见领袖（KOL）评论；
5）获批基准：中国国家药监局（NMPA）已基于当前PFS/OS数据批准ivonescimab上市。
当前股价中已反映的内容（WHAT’S PRICED IN?）
根据我们的模型，目前股价反映了HARMONi-7试验约50%的成功概率（POS），而我们给予70-75%的成功概率。我们更高的POS判断基于以下几点：
1）中国监管机构已基于HARMONi-2的PFS/OS获益批准上市；
2）我们模型预测的最终OS HR为0.73–0.76；
3）来自KEYNOTE-042的交叉试验分析。
尽管HARMONi-2并非一项全球注册性试验，我们仍认为其阳性数据是HARMONi-7的重要方向性指标。我们认为，ivonescimab作为一线NSCLC单药治疗具有显著的上行潜力。
本节内容包括：
NSCLC市场格局及Keytruda的主导地位 —— 我们预测到2030年全球非小细胞肺癌（NSCLC）市场将超过460亿美元。我们强调Keytruda的主导地位，其在2024年的全球销售额约为300亿美元，其中约86亿美元来自NSCLC。这意味着ivonescimab若获批用于一线NSCLC，具有巨大的市场潜力。
ivonescimab的机制与试验设计 —— ivonescimab是一种首创的PD-1×VEGF双特异性抗体，由康方生物开发，并于2022年授权给SMMT。目前其正在全球三期HARMONi-2试验中与Keytruda进行正面对比。中期数据显示其PFS HR为0.51，OS HR为0.777（39%成熟度），提示其在早期已展现出生存获益，且可能具有持久性。
建模框架及预测的OS获益 —— 我们开发了一个两步蒙特卡洛模拟模型，用于基于早期PFS数据预测OS结局。该模型基于超过30,000名模拟患者的结果，估算在65%成熟度时的OS HR为0.73–0.76，进一步强化了长期生存结果持续分化的假设。
非小细胞肺癌（NSCLC）及免疫治疗概述
非小细胞肺癌（NSCLC）是美国肺癌中最主要的亚型，构成了一个规模达数百亿美元的治疗市场。美国每年约有23万例肺癌新发病例，以及超过12.5万人死于肺癌，使其成为美国癌症死亡的首要原因，占所有癌症死亡人数的约20%。在所有肺癌病例中，NSCLC约占85%，因此成为临床管理和科研的主要关注焦点。根据瑞银的预测，2024年NSCLC治疗的全球市场规模已超过300亿美元（见图2：非小细胞肺癌全球市场规模趋势），并预计到2030年将增长至460亿美元。（数据来源：2025年美国癌症协会；2025年NCCN指南 - NSCLC）
尽管NSCLC市场已由多个年销售额达数十亿美元的重磅药物主导，但该市场仍高度动态，且在创新方面仍存在显著空间和未被满足的临床需求。主要的免疫疗法如默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）和阿斯利康的Imfinzi（度伐利尤单抗）已实现强劲的收入增长；而后进入市场的如罗氏的Tecentriq（阿特珠单抗）和百时美施贵宝的Yervoy（伊匹单抗，联合Opdivo使用）也已取得显著市场份额。在靶向治疗领域，下一代EGFR抑制剂Tagrisso（奥希替尼，阿斯利康）以及ALK抑制剂如Alecensa（阿雷替尼，罗氏）和Lorbrena（劳拉替尼，辉瑞）由于具备更佳的疗效和耐受性，已迅速取代老一代药物。药物快速更替的现象反映出市场对更有效且更可耐受的治疗方案的强劲需求，以及临床医生在面对具有明确临床获益的新疗法时的积极采纳意愿（见图3：2024年全球NSCLC适应症中销售额超过5亿美元的主要药物）。
总的来说，尽管NSCLC已是一个相对成熟的市场，但距离饱和仍有较大空间。对更清洁安全性特征和下一代作用机制（如双特异性抗体和抗体偶联药物，ADC）的治疗需求持续推动整个治疗领域的创新。
NSCLC的治疗模式依据肿瘤可切除性及疾病进展程度进行划分，为医生制定不同管理策略创造出三种截然不同的临床类别。图5“IV期鳞状NSCLC的治疗算法”改编自ESMO临床实践指南，是肿瘤科医生用于指导患者分层和治疗决策的广泛认可参考文件。这种以病程分期为基础的分类不仅在临床实践中至关重要，也决定了不同药物如何在患者治疗路径的各阶段展开竞争。
免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为无可靶向突变的晚期NSCLC（advNSCLC）患者一线治疗的基石。PD-L1表达水平以及患者的体能状态是指导治疗决策的主要生物标志物。《ESMO NSCLC指南》依据PD-L1表达阈值（PD-L1肿瘤比例评分，TPS ≥ 50%与< 50%）、体能状态（PS 0-1与PS ≥ 2），以及年龄或合并症等其他临床特征来分层治疗策略。
在NSCLC中联合靶向PD-1 × VEGF通路的机制基础
PD-1/PD-L1通路在非小细胞肺癌（NSCLC）中的免疫逃逸中起着关键作用。程序性死亡-1（PD-1）是一种表达于T细胞表面的免疫检查点受体，在正常情况下调节免疫激活并防止过度的免疫反应，而肿瘤细胞通过上调其配体PD-L1来利用这一机制。PD-L1与PD-1结合后可抑制T细胞激活，使肿瘤得以逃避免疫系统的监视。靶向PD-1（如帕博利珠单抗pembrolizumab、纳武利尤单抗nivolumab）或PD-L1（如阿特珠单抗atezolizumab、度伐利尤单抗durvalumab）的免疫检查点抑制剂（ICIs）可阻断这种结合并恢复T细胞功能，使免疫系统识别并清除癌细胞。在晚期NSCLC的临床试验中，特别是对于PD-L1高表达或肿瘤突变负荷较高的患者，PD-1/PD-L1抑制剂常可带来显著的生存获益。因此，这些疗法已成为NSCLC免疫治疗的基石(Spranger, et al., Nature Reviews Cancer 2018, 18:139)。
VEGF通路是NSCLC中血管生成和肿瘤进展的重要驱动因素。血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的核心调控因子，促进新生血管形成，为肿瘤提供营养、氧气并助力其转移。尽管单独的抗血管生成治疗获益有限，但“血管正常化理论”为其提供了新视角。该理论认为，抗VEGF药物可重塑异常血管，使其功能正常化，从而增强其他治疗手段的疗效，包括免疫治疗。在NSCLC中，临床研究显示将抗VEGF疗法与其他治疗方式联合使用可延长无进展生存期和总生存期，强调多模式治疗策略的重要性. (Zhao, et al., Int J Biol Sci. 2022, 18:3845)。
PD-1/PD-L1抑制剂与VEGF靶向治疗的联合基于其在调节肿瘤微环境方面的互补机制。VEGF不仅促进血管生成，还通过招募调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）来抑制免疫反应，帮助肿瘤实现免疫逃逸。抗VEGF药物通过阻断VEGF，帮助正常化肿瘤血管，提高免疫细胞的渗透力和氧合作用；同时，PD-1/PD-L1抑制剂通过逆转检查点抑制恢复T细胞功能。这些联合作用可能产生协同抗肿瘤活性，优于单药治疗 (Linwei et al., Front. Oncol., 2022)。
临床前研究表明，同时靶向VEGF和PD-1可增强免疫反应并实现更优的肿瘤控制。在小鼠模型中，双药治疗比任一单药更显著地降低肿瘤体积，提高CD8+ T细胞浸润，减少Tregs和MDSCs等免疫抑制细胞，并改善血管正常化，从而增强免疫细胞渗透并放大检查点抑制的作用(Allen et al., Science Translational Medicine, 2017; Hegde et al., Nat Rev Clin Oncol, 2018)。这些发现验证了VEGF与PD-1靶点之间的协同作用，支持在NSCLC及其他实体瘤中继续研究这一策略。
IMpower150研究证实PD-L1与VEGF双重抑制对晚期非鳞状NSCLC患者有益。贝伐珠单抗（Avastin，罗氏）是一种已获批用于治疗包括转移性结直肠癌在内多种癌症的VEGF抑制剂。贝伐珠单抗与阿特珠单抗（anti-PD-L1）联合的疗法在IMpower150试验中被用于1L非鳞状NSCLC ( Socinski, et al., NEJM 2018, 378:2288)。该试验显示，将贝伐珠单抗加入阿特珠单抗+化疗（ABCP方案）可改善疗效，相较于阿特珠单抗+化疗（ACP方案）有更优结果。尽管该研究并未设计为直接比较ABCP与ACP两组，探索性分析表明贝伐珠单抗可能通过调节肿瘤血管和免疫微环境来增强免疫治疗的疗效。然而，由于肺出血风险升高，贝伐珠单抗的使用局限于非鳞状NSCLC，限制了其适用范围。
帕博利珠单抗联合VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）在肾细胞癌（RCC）和子宫内膜癌中显示出优于帕博利珠单抗单药的生存获益。该联合治疗在I/II期试验中被用于多种实体瘤，客观缓解率（ORRs）范围为25-70%，其中RCC（70%）、子宫内膜癌（52%）和黑色素瘤（48%）表现最优 ( Taylor et al., JCO 2020, 38:1154)。在RCC中，帕博利珠单抗+仑伐替尼联合治疗的一线ORR为70%，高于KEYNOTE-427试验中帕博利珠单抗单药的34%以及仑伐替尼二线单药的27%。CLEAR试验进一步验证了该联合方案的生存获益，显示其中位PFS为24个月( Motzer et al., JCO 2024, 42:11)，最终获得FDA批准。
双特异性抗体相比传统PD-1与VEGF抑制剂的组合治疗提供了潜在的优越方案。传统组合常因重叠暴露导致毒性增加及给药复杂性高而面临挑战。相比之下，双抗格式设计旨在通过单一分子共同靶向两个通路，实现更稳定的靶点结合、更简便的药物递送，并可能改善耐受性。这些优势显示出PD-1 × VEGF双抗相较于传统联合策略的“me-better”潜力，并支持在NSCLC中持续推进其临床开发。
HARMONi-2：PD-L1阳性晚期NSCLC中的关键试验
ivonescimab及HARMONi-2试验设计
ivonescimab（AK112）是一款首创的PD-1 × VEGF双特异性抗体，具有鼓舞人心的临床前疗效及差异化的作用机制。ivonescimab由康方生物（Akeso）开发，SMMT于2022年以5亿美元预付款以及高达50亿美元的开发、监管及商业里程碑费用获得其中国以外的全球权益，并支付低双位数比例的销售分成。ivonescimab旨在同时阻断肿瘤免疫逃逸与血管生成机制，将两个已验证通路整合入一个抗体结构中。临床前研究显示，ivonescimab对两个靶点均有高亲和力结合能力（PD-1与VEGF的结合常数KD约为0.3 nM），且具有协同结合特性 —— VEGF结合可使其对PD-1的亲和力提高18倍以上，而PD-1结合也可增强其对VEGF的亲和力逾4倍，显著提升其在肿瘤微环境中的结合能力。这种双重结合协同作用已被证实能增强T细胞活性与浸润，因为VEGF二聚体可促使多个ivonescimab分子互联，进一步促进免疫应答( Zhong, et. al., iScience 2024,28:111722)。
康方生物于2022年12月将ivonescimab的中国以外权益授权予SMMT，该交易总额高达50亿美元，包括5亿美元的预付款。这笔交易是迄今中资生物科技企业最大规模的海外授权交易之一，显示出ivonescimab差异化机制及其临床潜力获得的强有力外部认可。根据协议，SMMT拥有大中华区以外地区的全部开发及商业化权利，而康方生物保留大中华区权益，并可按产品净销售额获得低双位数比例的版税。
临床前及早期临床数据支持ivonescimab在双重PD-1/VEGF阻断方面的改进表现。与传统联合用药方案不同，双抗形式可改善药代动力学匹配及肿瘤滞留时间，且其Fc段被沉默，避免了ADCC、ADCP及细胞因子释放，从而可能降低免疫相关不良事件风险。早期临床研究(e.g., Phase 1/2 AK112-202 trial, Zhao, et al., EClinicalMedicine 2023, 3:102106)在PD-L1阳性晚期NSCLC中已展现出可观疗效，为关键性的三期HARMONi-2试验奠定了基础，该试验将ivonescimab与一线治疗中的帕博利珠单抗进行正面比较。该抗体差异化设计与体内疗效支持其在1L NSCLC中对比Keytruda的头对头测试。
HARMONi-2试验（AK112-303）是一项随机、双盲的三期临床研究，旨在直接比较ivonescimab与标准治疗Keytruda（帕博利珠单抗）的疗效。在该试验中，共398名IIIB/C期或IV期NSCLC患者（ECOG评分0–1，PD-L1 TPS≥1%，EGFR/ALK野生型）被以1:1随机分配接受ivonescimab（20 mg/kg，每3周一次）或帕博利珠单抗（200 mg，每3周一次）。分层依据包括组织学类型（鳞状与非鳞状）、疾病分期（IIIB/C与IV期）及PD-L1表达水平（1–49%与≥50%）。主要终点为由盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总体生存期（OS）、研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及安全性。两组患者在年龄、性别、吸烟史等基线特征上均衡，确保该新型双抗疗法与现有PD-1抑制剂帕博利珠单抗之间进行公平比较。
为何帕博利珠单抗在PD-L1阳性NSCLC中被视为标杆疗法？
Keytruda（帕博利珠单抗，pembrolizumab）仍然是一线PD-L1阳性NSCLC治疗的基石。Keytruda是一种人源化的IgG4单克隆抗体，可抑制PD-1受体。根据关键的三期临床试验KEYNOTE-024的结果l( Reck, et al., NEJM 2016, 375:1823)，Keytruda于2016年首次获得FDA批准，用于PD-L1高表达（TPS≥50%）人群，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均优于铂类化疗。其中位PFS为10.3个月对比化疗组的6.0个月（HR=0.50），中位OS为26.3个月对比化疗组的13.4个月。后续KEYNOTE-042试验将适应症扩大至PD-L1表达≥1%的患者( de Castro Jr, Gilberto, et al., JCO 2022, 41:1986)，但在PD-L1表达1–49%亚组中临床获益较为有限，中位OS为13.4个月对比12.1个月（HR=0.92）。这两项研究确立了帕博利珠单抗单药作为PD-L1阳性NSCLC标准治疗方案的地位，尤其适用于PD-L1表达≥50%的患者群体。
此外，帕博利珠单抗在与铂类化疗联合使用时也在各种组织类型中展现出一致的生存获益。在KEYNOTE-189试验中( Garassino, et al., JCO 2023, 41:1992)，针对非鳞状NSCLC患者，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗显著延长了中位OS至22.0个月（对比化疗组为10.6个月，HR=0.60），PFS则为9.0个月对比4.9个月（HR=0.50）。值得注意的是，在所有PD-L1表达水平中均观察到获益，包括PD-L1阴性患者。同样，在KEYNOTE-407试验中( Novello, et al., JCO 2023, 41:1999)，针对鳞状NSCLC患者，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇也显著提高了OS（17.2个月 vs. 11.6个月，HR=0.71），并在PD-L1<50%的患者中展现出一致疗效。这些结果巩固了帕博利珠单抗+化疗组合作为PD-L1低表达或阴性NSCLC标准治疗方案的地位，不论组织学类型如何。
HARMONi-2中期数据披露
在中期分析中，ivonescimab的中位PFS较帕博利珠单抗几乎翻倍（11.1个月 vs. 5.8个月；HR=0.51），在组织类型、PD-L1表达水平以及肝/脑转移患者等关键亚组中均观察到一致的获益。ivonescimab组的客观缓解率（ORR）也更高（50% vs. 38.5%）。
ivonescimab还表现出可控的安全性。≥3级不良事件（AEs）发生率在ivonescimab组略高（29% vs. 16%），但停药率（1.5% vs. 3.0%）和死亡率（0.5% vs. 1.0%）更低。≥3级免疫相关不良事件保持在个位数低水平。在鳞状亚组——这一传统上对VEGF相关毒性更敏感的人群中——未观察到新的安全性信号，如蛋白尿、高血压、出血或心房血栓事件（≥3级AE发生率分别为3.1% / 5.1% / 1.0% / 1.0%）。
截至2025年4月的数据（成熟度约为39%），中期OS风险比为0.777——尽管尚未达到统计显著性（因分配的α值为0.0001），但其趋势与观察到的PFS优势一致，意味着死亡风险降低22%。目前尚未披露各亚组的OS及安全性数据，预计今年晚些时候将获得更成熟的生存结果。
从历史数据来看，PD-1抑制剂即使在PFS方面仅表现出温和优势，也可能转化为有意义的OS获益（例如KEYNOTE-042）。ivonescimab在HARMONi-2中显著优于pembrolizumab的PFS表现，因此引发了其是否能够达到或超过KEYNOTE-042等关键试验中OS改善的讨论。最终的OS结果预计将于不久后公布，若能取得积极结果，将进一步巩固ivonescimab作为PD-L1阳性晚期NSCLC新一线治疗选择的潜力。
PFS优势是否将转化为持久的OS获益？
PFS向OS的转化因药物作用机制（MoA）不同而异。历史试验中PFS与OS的差异凸显了治疗机制对生存曲线塑造的影响。例如，在KEYNOTE-042中，中期PFS HR为1.03，显示无明显进展优势。但在更长随访后，化疗/免疫治疗组之间的生存曲线持续分化，最终OS HR为0.79。PFS向OS的转化在不同机制治疗间差异显著。免疫检查点抑制剂（如PD-(L)1抑制剂）可通过免疫记忆和T细胞再激活产生持久的疾病控制，相较化疗带来更长远的生存获益。这种差异意味着在根据PFS预测OS时，必须考虑机制特异性。
跨试验分析支持将免疫肿瘤（IO）单药方案（不含化疗）归为一类进行比较。为了建立合理的OS预测参考集，我们比较了多项一线NSCLC三期试验中的PD-(L)1单药数据，包括KEYNOTE-042（帕博利珠单抗）、IMpower110（阿特珠单抗）、CheckMate227（纳武利尤单抗+伊匹单抗）以及HARMONi-2（ivonescimab）。如图所示，这些试验的实验组中位OS通常是中位PFS的2.5–3倍，且在可获得生存数据的情况下呈现相似的疾病进展后生存曲线。这种一致性与化疗或IO+化疗组合形成对比，后者尽管早期PFS获益明显，但因缺乏长期免疫记忆，其进展后生存期往往较短。鉴于ivonescimab为无细胞毒性背景的双抗设计，我们将其疗效基准对照设定为这一不含化疗的IO参考集合。
回归分析确认机制特异的PFS–OS相关性。
为量化该关系，我们对20余个一线NSCLC三期试验组的中位PFS与中位OS数据进行了线性回归。整体相关性适中（R² = 0.60），反映出不同药物类别、作用机制及进展后动态的异质性。但当按机制分类后，发现明显聚类趋势。如图11所示，化疗单药相关性有限，可能由于药物选择及剂量方案的异质性。而IO单药方案之间内部一致性更强，表现出近线性关系，R²达到0.96。该回归分析强化了这样一个观点：只有在机制一致的IO方案中，PFS数据才可被可靠地用于预测OS，不应将化疗数据混用。
两步模拟模型将PFS数据映射至预测OS
假设与验证
为预测HARMONi-2最终的OS结果，我们开发了一种两步模拟模型，将早期的无进展生存期（PFS）数据映射至预测的总生存期（OS）。在尚无完全成熟OS数据的情况下，我们采用了一种透明且经过验证的建模方法来估算长期生存：即三状态模型，反映了现实世界中患者在治疗过程中的路径。我们假设患者的生存期由两个可加组成部分构成：OS = PFS + PPS，其中PFS为无进展时间，PPS（进展后生存）反映疾病进展后的生存时间。
Δ(u) = OS(u) – PFS(u)
我们不依赖特定的参数分布，而是通过百分位数从历史基准数据集中（例如KN042）提取OS与PFS之间的经验差异，记为Δ(u)，该数据集提供了完整的PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。此Δ(u)函数捕捉了不同患者风险层级下的预期PPS，并假定可在机制上相似的药物或研究场景中转移使用（图12 两步模拟模型预测OS）。
在实际操作中，我们使用蒙特卡洛模拟来重建患者层级的结局。对于每个模拟患者（0 ≤ u ≤1），我们从目标PFS曲线中提取其PFS时间，并加上相应的Δ(u)以估算OS。根据披露信息，HARMONi-2在约12个月内共入组398名患者；我们以β(2.5, 3.5)分布对12个月的入组窗口建模。每位模拟患者的OS事件被置于日历时间轴上，从而通过数据截点进行审查，反映不同成熟度快照。该模拟使用Python语言，通过NumPy和Pandas库实现。
该模型使用独立的历史数据集进行了验证，以确认其准确性和泛化能力。在应用于KEYNOTE-042时，模拟结果可精确再现已公布的OS曲线，整个时间点上的均方根误差（RMSE）小于2%。在应用于IMpower110（阿特珠单抗）时，模型预测的5年OS为28.5%，而实际为31.2%，对应的模型化HR约为0.89——这支持其在PD-1/PD-L1药物之间的可转移性（图13 使用PFS数据估算IMpower-110试验OS曲线的模型验证）。综上，这些验证增强了我们对该模型的信心，认为其可作为在最终HARMONi-2结果揭晓前，估算伊伏尼司单抗（ivonescimab）OS表现的稳健且符合机制的框架。
我们应如何解读39%成熟度下的0.777 HR？
图中显示，39%成熟度下的0.777 HR在方向上与模型调整成熟度后的估算一致（图14）。截至2025年4月的中期披露，HARMONi-2报告的OS HR为0.777，成熟度约为39%。我们的模拟——已针对试验特定的入组与审查动态进行了校准——预测在相同成熟度下HR为0.774，验证了该中期信号的可信性。鉴于事件数较少且alpha阈值极高（0.0001），在此早期阶段并未预期获得统计显著性，且后期患者结局的细微波动亦可能显著影响读数。
成熟度-HR曲线呈现出典型的免疫治疗生存特征：早期HR迅速下降后趋于稳定。随着成熟度从20%上升至40%，模型中的HR迅速上升——其驱动因素为非对称审查和进展后生存差异的延迟显现。在成熟度达到约50%后，该曲线开始趋于平缓，OS HR稳定在0.75至0.78之间，符合免疫介导的长期疗效持久性。至关重要的是，随着成熟度增加，95%置信区间（阴影带）收窄——反映了事件数量的累积以及审查偏倚的降低。
尽管PFS HR强劲（0.51），但早期OS HR为0.77仍符合已知的免疫治疗生存动态，并不表明疗效减弱。看似的差异反映了时点效应、事件组成及伊伏尼司单抗VEGF介导尾部获益的延迟影响。
早期“快速失败者”偏倚主导OS事件：最早的30–40% OS事件主要由免疫耐药、高负荷患者驱动。这些“严重失败”患者在两个治疗组中反应都不佳，压缩了早期OS的分化，即便PFS已有改善。
VEGF介导的生存优势后期显现：伊伏尼司单抗的VEGF阻断作用增强T细胞渗透和PPS，但这些获益需要时间积累。在39%成熟度下，多数后期响应者尚未形成OS事件。
对照组早期使用救援疗法缩小差距：在派姆单抗（pembrolizumab）组中快速进展者通常接受二线化疗+VEGF类药物，在一定程度上恢复生存。这一进展后稀释效应会随着随访延长而减弱。
统计结构在早期放大波动性：OS HR在<40%成熟度时对事件数量和审查不对称极为敏感。随着更多事件的发生，HR趋于稳定——我们的模型预测，在65–75%成熟度时HR约为0.75。
在60–75%成熟度区间观察到的波动性主要反映PFS数据基础的不成熟。早期PFS读数呈阶梯式Kaplan-Meier曲线，事件数稀疏导致曲线跳跃。因此，后期的OS模拟更多依赖于模型外推而非经验锚定。我们预计，随着PFS成熟度的提高，这种不稳定性将下降，事件曲线趋于平滑，为OS预测提供更稳健的基础。
未来的OS读数将会如何？
假设下一次数据截点发生在中期分析之后约5个月，我们预计OS成熟度将达到约47.5%，HR略有上升至约0.79。基于历史试验时间线与信息披露节奏，我们预测下一个数据集——大概率在2025年年底发布——将反映约多5个月的随访。根据我们按入组加权的模拟，这相当于约47.5%的成熟度。此时，模型预测的OS HR为~0.79（图16 22.8个月截点下47.5%成熟度的OS预测）。这一趋势并不意外：早期事件池仍包含大量“快速失败者”，而进展后尾部获益才刚刚开始显现。从投资角度看，45%成熟度下OS HR处于0.77–0.80范围内，仍在可接受范围之内，并与长期疗效潜力一致。
最终分析以65%成熟度为最关键参考点。Keytruda在KEYNOTE-042试验中于约64%成熟度时获得最终OS HR为0.81（p=0.0036）对比化疗（见Keytruda的说明书）。伊伏尼司单抗在65%成熟度下预测的长期HR为约0.744（图17 34.6个月截点下65%成熟度的OS预测），因此代表着明显更优的疗效表现。这一先例增强了我们对伊伏尼司单抗可被批准的信心，即便中期的OS HR似乎偏弱。
最终读数预计将有5.2个月的中位OS绝对增益，以及HR为0.744。在65%成熟度（34.6个月日历截点，图17）下，模型推导的OS曲线显示伊伏尼司单抗与Keytruda分别为22.2个月对16.8个月的中位OS，绝对增益为5.4个月。相应的HR稳定在0.744（95% CI：0.730–0.759），标志着伊伏尼司单抗生存获益进入平台期。该成熟度水平与KEYNOTE-042用于审批的最终数据截点一致（约64%成熟度），强化了其作为监管与商业参考标准的相关性。两组生存曲线在时间维度上持续分离，伊伏尼司单抗组展现出早期和持久的尾部分化。这些发现进一步强化我们的信念：早期的OS信号（39%时HR = 0.777）并非峰值，而是更长期生存差异不断积累的前奏。
观察到的历史免疫治疗试验中 OS HR 的波动支持模型的可信性
如图 18 “主要 PD-(L)1 试验中的 OS HR 趋势分析” 所示，主要 PD-(L)1 试验中的 OS HR 随着数据成熟度的提升并未总是呈现一致方向的变化。在部分试验（如 KEYNOTE-024 和 KEYNOTE-042）中，HR 随时间推移而下降，表明治疗获益增强；而在另一些试验（如 IMpower150）中，HR 却上升，可能反映了晚期事件不平衡或特定亚组生存曲线趋平等现象。
这些真实世界的先例进一步增强了从早期数据模拟 OS 轨迹的合理性与价值。我们所采用的建模框架是通过估算 PPS 并考虑入组分布，将 PFS 分布映射至 OS，正好与历史试验中所观察到的动态 HR 行为相契合。相比于假设早期时间点 HR 恒定不变，我们的方法考虑到了 HR 的可变性，并以此为基础在不同试验条件下进行敏感性分析。
建模的局限性及未来更新计划
鉴于目前公开信息仅包括早期 PFS 曲线（截至约 11 个月）及单个 OS 数据点（39% 成熟度，HR = 0.777），我们的建模工作本身存在一定不确定性。以下列出了本次模拟中所包含的关键假设敏感点及边界风险：
疾病进展后生存（PPS）假设决定尾部灵敏度：若 ivonescimab 相较 pembrolizumab 在 PPS 上带来显著获益，则其 OS 的“长尾”优势将被进一步放大。我们的基准情境设定为中性，参考 KEYNOTE-042 中 PPS 表现。在下行情景下，若 ivonescimab 在疾病进展后的表现较差，HR 可能上升至约 0.80，尽管在此前的免疫联合免疫（IO-IO）研究中未观察到这种差异。
尾部“治愈率”假设对 HR 平台期影响有限：模型锚定于 5 年生存率 23–29% 的范围，参考过往 PD-1 单药研究。即使两组间存在机制差异，但若假设治愈率相同，最终 HR 也仅会上升 +0.01 至 +0.02。
入组偏差受限于明确的 12 个月入组期：HARMONi-2 在 12 个月内完成入组，减少了由于未知节奏带来的偏差。虽然前/后段集中入组可能略微影响早期 HR 估算，但在所测试的入组分布下，完整成熟度下的 OS 轨迹保持稳定。
样本噪音随成熟度提升而减弱：在 2025 年 4 月的更新（约 120 个事件）中，±7 个死亡事件可导致 HR 变动约 ±0.03。但当成熟度超过 65% 后，此类统计波动将显著收敛，模型对 HR 的估计也将在 0.74–0.76 区间内趋于稳定。
我们计划随着后续数据的披露，特别是预计在 2025 年底公布的下一次 OS 数据，持续迭代更新模型，届时应能获取更长的随访期和亚组层面的洞察。
结论：OS 获益很可能与 PFS 优势一致
我们预计最终 OS HR 将趋于 0.73–0.76 区间，意味着与 pembrolizumab 单药相比，死亡风险降低 24–27%。这一获益幅度足以支持 PD-L1 阳性一线非小细胞肺癌（NSCLC）中 ivonescimab 的监管申报及商业定位。基于 HARMONi-2 中 mPFS 获益（HR = 0.51）及本模型基于可比 IO 单药基准所构建的 OS 轨迹，我们认为该试验有望在成熟时展现具有临床意义的 OS 获益。
尽管早期 HR 披露（如 39% 成熟度时为 0.777）看起来偏保守，但它与我们基于入组调整后的模拟结果方向一致，也符合过往免疫治疗试验中所见的延迟性分离模式。
低 PD-L1 表达人群的临床应用需头对头与 chemo-IO 比较数据支持
尽管 HARMONi-2 纳入了整个 PD-L1 阳性人群（TPS ≥1%），其对照组为 pembrolizumab 单药，而这一方案目前仅在 PD-L1 ≥50% 亚组中为标准治疗。因此，即使 ivonescimab 在所有 PD-L1 水平上展现出统计学及临床意义明确的 OS 获益，其直接的临床适用性也将受限于高表达人群。
KOL 普遍认可 ivonescimab 在整个 PD-L1 阳性人群中的潜在价值，但指出若要改变 <50% 表达亚群中的治疗方式，则需要与 chemo-IO 联合治疗进行头对头比较的证据支持，这一方案目前仍是该人群的治疗标准。正在进行的 HARMONi-3、-6 及 -7 研究将在未来对标签拓展发挥关键作用。