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2022 ASCO丨MRTX849比AMG510更好吗？答案揭晓！

医药魔方Info

2022-05-28

导读：医药魔方

5月26日，2022年美国临床肿瘤学会年会(2022 ASCO)报告摘要正式发布，Mirati Therapeutics也在官网发布了KRAS G12C抑制剂Adagrasib (MRTX849)在NSCLC队列注册数据（registration-enabling）更新结果。基于KRYSTAL-1研究，Adagrasib (MRTX849)已先后向FDA、EMA提交KRAS G12C突变NSCLC适应症的上市申请，目前正处于审评阶段。

一直以来，Adagrasib(MRTX849)和sotorasib（AMG 510）两款药物的开发动态备受关注，且开发速度相近，时常被放在一起对比分析。随着KRYSTAL-1研究中NSCLC队列数据的更新，这两款药物在KRAS G12C突变NSCLC领域的治疗潜力也在不断明朗。

在此，我们基于Adagrasib(MRTX849)的2022 ASCO数据和sotorasib（AMG 510）的2022 AACR数据，做简单分析。当然，由于并不是头对头的临床研究，本文也不是标准意义上的优劣分析，仅供参考。

一、患者基线特征和试验设计

在有效性数据分析前，我们首先再次回顾一下两个药物相应试验的患者基线特征，以明晰患者健康状况和先前治疗对有效性的可能影响。

Sotorasib公布在AACR的数据显示，CodeBreaK 100研究纳入的174例患者中位年龄64.1岁，女性占比52.3%。多数患者存在吸烟史（81.6%）和疾病转移，90%以上的患者接受过铂类化疗和PD-1/L1免疫治疗，82.8%的患者同时接受过以上两种治疗，中位治疗线级为2。

来源：2022 AACR

Adagrasib在2022 ASCO公布的摘要数据显示，KRYSTAL-1肺癌队列纳入的116例KRAS G12C 突变NSCLC 患者中位年龄64岁，65% 为女性。98.3% 的患者接受过免疫治疗和化疗，中位治疗线级为 2 。可以看出，总的来说两项研究的患者基线基本相似，中位年龄相同。单纯从目前数字来看，KRYSTAL-1研究更多的患者同时接受了化疗和免疫疗法，但先前治疗的中位线级两个研究相同。

在研究设计上，Sotorasib采用每日一次（960mg）给药方案，主要终点ORR由盲态独立中心依据RECIST v1.1标准判定，对OS的中位随访时间已经达到24.9个月。

来源：2022 AACR

Adagrasib的给药方案是每天两次（600mg，BID），主要终点和排定标准Sotorasib相同。

来源：Mirati Therapeutics

二、有效性数据

有效性数据方面，sotorasib在2022 AACR公布的2年随访数据显示，随着患者评估人群的扩大，ORR达到了40.7%，这一数字高于去年ASCO（37.1%，124例患者）会议和FDA的批准数据（36%，124例患者）。疾病控制率（DCR）和中位无进展生存期（mPFS）分别为83.7%和6.3个月。中位响应持续时间为12.3个月，50.6%的响应患者在接受治疗1年时响应仍在持续。

来源：2022 AACR

总生存期方面，sotorasib的mOS为12.5个月，2年OS率为32.5%。

来源：2022 AACR

而adagrasib的最新数据显示，ORR（BICR）为42.9%（48/112），疾病控制率为79.5%（89/112）；31名患者仍在接受治疗。中位 DOR 为8.5 个月（95% CI 6.2–13.8），中位 PFS 为 6.5 个月（95% CI 4.7–8.4），中位 OS 为 12.6 个月（95% CI 9.2–NE）。

目前来说，Adagrasib早期显示的高ORR和DCR率并未转化为优势的生存数据。尽管adagrasib的ORR依旧略高于sotorasib（42.9% vs 40.7%）,但应该已经不存在显著差异，何况sotorasib的DCR超越了adagrasib。其实，ORR和DCR任何一个单独数据并不能代表疗效优劣，对此应保持谨慎态度。

在mPFS和mOS上，sotorasib和adagrasib目前来说也是不分伯仲。Sotorasib的mPFS为6.3月，对应的adagrasib为6.5个月。金标准mOS上，Sotorasib为12.5个月，adagrasib为12.6个月，几乎相等。

三、安全性

在安全性方面，随着接受治疗的患者人数增加，更能准确地反映药物耐受情况。Sotorasib在2021 ASCO和2022 AACR更新的两次数据中显示相似的结果，所有不良事件发生比例约为70%左右，3级及以上不良事件的发生率约为20%左右。

来源：2021 ASCO

来源：2022 AACR

Adagrasib在此次公布116例患者的安全性数据显示，所有治疗相关 AE (TRAE) 的发生率为97.4%，≥3级TRAE为45.7%，2例5级TRAE和8 (6.9%)例患者因TRAE 停药。总的来说，adagrasib的安全性与此前公布的数据相似，只不过严重不良事件的发生比例有所增加（45.7%vs 21%）。相对于sotorasib而言，在疗效相似的情况下，却丢失了安全性优势。

当然，adagrasib依旧可以与sotorasib相媲美，而且这也不会是adagrasib的最终数据。Mirati 和 Amgen 都在对各自的KRAS G12C药物进行更大规模的III期确证性临床研究，安进预计将在今年第三季度公布研究结果，如果获得阳性结果，sotorasib有望从加速批准转变为完全批准。Sotorasib完全批准之后，可能会使监管政策再次变化，尚不能确定PD-1的故事是否会在KRAS身上继续演绎，但Mirati的新挑战已经来临。

Sotorasib首年上市，销售额为9千万美元，adagrasib的境况或许可以预见。这种表现又率先体现在Mirati公司股价上：5月27日盘前交易阶段大跌30.72%。有消息指出，adagrasib目前的有效性数据已经处在Jefferies 分析师的最低预期。如今，伴随着安全性担忧，这种顾虑会进一步延伸至adagrasib的联合用药研究。

小结

总的来说，MRTX849和AMG510在KRAS G12C突变肺癌领域的PK已经有了阶段性结果，但还不是最终结局，包括两种药物在结肠癌、胰腺癌等其他疾病或亚组以及联合治疗领域，MRTX849和AMG510的竞逐仍将继续。

国产KRASG12C药物表现如何以及其他值得关注的临床研究，敬请关注医药魔方对2022 ASCO的后续报道，后台回复“ASCO”获取本届会议摘要集731页PDF（Abstracts Book）。

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