

ASH 2022 | BCL-2抑制剂研究进展

医药魔方Info

2022-12-09

导读：医药魔方

B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）是细胞凋亡途径的关键蛋白，于1984年被发现，进一步的探索揭示了BCL-2过度表达与肿瘤发生有关。不少药企嗅到其中机会，布局BCL-2抑制剂开发。

然而因BCL-2靶点成药困难，直至2016年，全球首款BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）方获FDA首肯上市，这也是艾伯维迭代开发的第3版BCL-2抑制剂。目前，维奈克拉已收获慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）和急性髓系白血病（AML）这3项血液肿瘤适应症。

BCL-2赛道仍是维奈克拉一枝独秀的格局。不过，维奈克拉的耐药性以及不良反应给后来者留下了想象空间。第64届美国血液学会（ASH）年会将于本月10日至13日召开，多家药企借此机会公布了旗下BCL-2产品的最新临床数据，展现了血液学领域的诸多进展。

▌产品：APG-2575

公司：亚盛医药

APG-2575（Lisaftoclax）是亚盛医药旗下的一种新型口服BCL-2 选择性抑制剂，也是全球第2款进入注册性II期临床的BCL-2抑制剂。亚盛医药首次报告了APG-2575联合阿卡替尼或利妥昔单抗用于R/R CLL/SLL患者的数据。

截止今年7月，II期研究（NCT04215809）共纳入141例患者，中位年龄为62岁，既往中位治疗线数为2，其中12%的患者既往使用过BTKi（n=15）和/或venetoclax（n=3）治疗出现疾病进展。

有效性方面，56%的患者在剂量递增给药结束后，淋巴细胞水平迅速恢复正常。单药组患者的ORR为65%；阿卡替尼联合组的ORR达98%，利妥昔单抗联合组的ORR达87%。

安全性方面，常见的不良反应包括粒细胞减少（30%）、新冠病毒感染（26%）和贫血（24%）等。13%患者在生长因子支持下≥3级的中性粒细胞减少的不良事件可控。未观察到DLT。3例基线存在巨大肿块的患者报告TLS（2例临床，1例实验室），2例临床TLS的患者最终均完全恢复。

▌产品：BGB-11417

公司：百济神州

BGB-11417是百济神州开发的一种强效、高选择性BCL-2抑制剂，其设计旨在产生更深、更持久的靶点抑制。根据百济神州介绍，与维奈克拉相比，BGB-11417在临床前研究和肿瘤模型中均显示出更高的效力（大于10倍的差异）和靶点选择性，并有可能克服耐药性。

百济神州开展了一项I期非随机、开放标签研究（NCT04277637），主要考察BGB-11417单药或联合泽布替尼在成熟B细胞恶性肿瘤患者中的有效性与安全性。截至今年5月，共有50例CLL患者接受了治疗，其中6例接受单药治疗（均为复发/难治性[R/R]）和 44例接受联合治疗（22例R/R；22例初治）。

单药队列接受了最高160mg的BGB-11417剂量，中位随访时间为11.5月。联合队列中，R/R CLL患者接受高达640mg的BGB-11417剂量，初治CLL患者接受的最高剂量为320mg，中位随访时间为5.8月。所有队列均未达到最大耐受剂量（MTD），剂量递增正在进行中。

单药和联合队列中分别观察到4例（ORR：66%，部分缓解[PR]或更好）和32例缓解（ORR：72.7%，PR伴淋巴细胞增多或更好）。在接受160mg剂量的4例微小残留病灶（MRD）可评估患者中，有3例患者的第24周的外周血CLL计数<10-4。大多数患者的绝对淋巴细胞数明显减少，剂量低至1mg也出现响应。

单药治疗中，血细胞减少是最常见的不良反应。联合用药时，挫伤、中性粒细胞减少和低度胃肠道毒性是最常见的不良反应。1例患者因疾病进展停止治疗。另有1例接受单药治疗的 CLL 高危患者发生实验室肿瘤溶解综合征（TLS），不过无需干预即可消退，没有患者报告临床TLS。

该项研究还纳入了45 例非霍奇金淋巴瘤（NHL）、华氏巨球蛋白血症（WM）或套细胞淋巴瘤（MCL）患者。在NHL联合队列中，23例患者达到了第一个缓解评估时间点，不过仅有3例缓解，包括1例完全缓解，可能是由于大多数患者的治疗剂量低于II期推荐剂量（RP2D）。MCL联合队列（n=11）中有55%的患者实现缓解。在WM单药队列中，4例可评估的患者中有1例在第一个剂量水平（80mg）下呈现轻微缓解；在6例接受治疗的患者中，3例患者的血红蛋白计数增加超过20g/L。

AML疾病领域，Ib/II期非随机、开放标签研究（NCT04771130）共招募51例AML患者，他们分别接受不同剂量的BGB-11417联合阿扎胞苷治疗。在初治AML人群中，59.3%的患者达到完全缓解（CR）或伴部分血液学恢复的完全缓解（CRh）。在R/R型 AML 患者中，50%的可评估患者达成CR/CRh。

安全性方面，41例可评估患者中有2例经历了剂量限制性毒性（DLT，4级中性粒细胞减少和4级血小板减少症）。值得注意的是，21例患者停药，占治疗人群的41%：13.7%由于不良反应，9.8%出现疾病进展，7.8%进行移植，5.9%撤回同意，2.0%由研究者决定， 2.0%开始新的抗癌治疗。

▌产品：AZD0466

公司：阿斯利康

AZD0466是一种药物-树枝状聚合物偶联物，其中Bcl-2/xL双抑制剂AZD4320与聚乙二醇化的聚-L-赖氨酸树枝状聚合物共价偶联，并通过水解逐渐释放。与相似浓度的AZD4320直接输注相比，此种水解释放实现较低的血浆峰值，减少了与Bcl-xL抑制有关的潜在靶向毒性。

NIMBLE是一项非随机、开放标签的I/II期研究（NCT04865419），旨在评估AZD0466 单药或联合治疗晚期血液系统恶性肿瘤患者的有效性、安全性与药代动力学。截至今年5月，共有9例患者接受了治疗，中位年龄为70岁。这些患者接受的AZD0466剂量分别为300mg（n=4）、600mg（n=4）或1200mg（n=1）。

静脉输注后，释放的AZD4320在浓度-时间曲线下面积（AUC）以及最大血清浓度（Cmax）方面表现出剂量比例性增加，PK变异性中等（变异系数≈50%），半衰期约为18小时。

从安全性来看，所有患者都经历了至少一次不良反应，5例患者出现可能与治疗相关的不良反应。此外，还发生了4项与治疗无关的严重不良反应。没有患者因不良反应而停止AZD0466治疗，也未观察到DLT。

阿斯利康将继续招募患者，并计划进一步增加剂量。

▌产品：Navitoclax

公司：艾伯维

骨髓纤维化（BMF）是一种罕见的血液癌症，导致骨髓中过度瘢痕组织形成。JAK2突变是BMF的关键病理因素之一。BMF的逆转与驱动基因变异等位基因频率（VAF）的降低可用于衡量BMF疾病改善。

Navitoclax是一种新型口服BCL-XL和BCL-2双靶点抑制剂。艾伯维更新了Navitoclax联合JAK抑制剂芦可替尼治疗骨髓纤维化（BMF）的II期REFINE研究（NCT03222609）数据。

截至今年2月，所有接受navitoclax 和芦可替尼治疗的入组患者（N=32）均可评估生物标志物分析。中位随访时间为6.1个月，中位年龄为69岁。69%的患者携带JAK2突变，59%的患者携带高分子风险（HMR）突变。

结果显示，81%的患者获得可评估的BMF改善，其中35%的患者在治疗期间的任何时候都实现了BMF≥1级的改善，中位改善时间为12.3周（范围：12.1 - 24.1）。在22%的患者中，观察到BMF完全消退，这些患者的基线BMF等级为2和3。54%的HMR突变型患者和15% HMR野生型患者实现了BMF≥1级的改善。

在第12周或24周时，50%的患者（14/28）的JAK2^V617突变的VAF较基线减少20%以上，36%的患者（5/14）实现较基线50%以上的VAF减少。分别有47%的携带HMR突变患者（7/15）以及54%的不发生HMR突变患者（7/13）实现了较基线20%以上的VAF减少，两数值显示无差异。

医药魔方读者调研问卷

感谢陪伴期待反馈

扫描二维码提供宝贵建议

【声明】内容源于网络

医药魔方Info

传递医药信息，分享资源数据！医药魔方Info关注全球范围内的重要医药信息情报，包括药品注册审批、药物临床试验数据、公司交易并购动态、公司财报业绩、医药人才流动，热门政策事件等等，为用户的日常决策提供关键信息参考。让你充电5分钟，吹牛2小时！

内容 2698

粉丝 0

医药魔方Info 传递医药信息，分享资源数据！医药魔方Info关注全球范围内的重要医药信息情报，包括药品注册审批、药物临床试验数据、公司交易并购动态、公司财报业绩、医药人才流动，热门政策事件等等，为用户的日常决策提供关键信息参考。让你充电5分钟，吹牛2小时！

总阅读1.1k

粉丝0

内容2.7k