此前的文章（Pan-KRAS内卷加剧，Revolution Medicines计划年内启动III期注册性临床）提到，在300mg剂量队列中，非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者的客观缓解率（ORR）倾向于高于总体人群，疾病控制率（DCR）在80%以上。考虑到I期临床数据给出的信号，Revolution Medicines预计将在2024年下半年披露更新的临床安全性，耐受性和抗肿瘤活性数据，支持启动NSCLC患者二线（2L）治疗的III期研究和PDAC患者二线（2L）治疗的III期研究。
2024.7.15，Revolution Medicines更新了PDAC I期临床的相关数据，确定了300mg的III期临床推荐剂量，展示了RMC-6236良好的安全性，以及进一步的药效数据，并表现出相较于传统PDAC化疗更好的生存期与疾病控制效果。
胰腺癌作为癌王，92%的发病均为RAS驱动，这点不用多赘述。
在先前接受过治疗的转移性PDAC患者中，化疗提供有限的临床益处，且具有显著的毒性。
而RMC-6236，无论在2L/3L针对KRAS G12突变，或2L针对泛RAS突变转移性PDAC，其PFS均优于标准的化疗（Benchmark）。
而在2L的PDAC肿瘤控制上，RMC-6236的ORR达到了20%~27%的水平，而传统化疗仅为9%。而14周的DCR更是达到了惊人的88%。
总体生存期方面，化疗的基准仅为6.1-6.9个月，而RMC-6236的OS显著高于这一水平。
目前，Revolution Medicines已拟定RMC-6236作为2L转移性PDAC的III期临床方案。
稳中求变的临床试验设计，以保证最大的成功可能性。主要研究RAS G12X突变患者，进一步研究其他突变患者，以及存在仅RAS WT扩增的非突变PDAC患者。
年内很快开展III期注册性临床，预计2026年获得结果。
目前处于临床/申报临床阶段的Pan-RAS/Pan-KRAS抑制剂共有6款，其中仅RMC-6236为Pan-RAS抑制剂，而除BI 3706674具有独特骨架外，其余均是基于adagrasib（Mirati公司）母核骨架的小分子。
最近基于adagrasib母核的Pan-KRAS PROTAC也开始不断涌现（如贝达、领泰、润佳等）。
这里列一下基于医药魔方前沿专利数据库的近期Pan-KRAS专利检索列表，可做参考。内卷程度，可见一斑。
此前讨论过Pan-RAS与Pan-KRAS的对比，具体可以参考上文链接。同时Mirati系列与BI系列Pan-KRAS均为KRAS OFF为主，难以抑制RAS ON，在机制上存在缺陷。总体而言还是更看好Pan-RAS抑制剂（亦或成为RAS ON分子胶）。
当然这些都是个人主观臆断，具体还得等第一批Pan-KRAS项目的临床结果公开。
这里提一句BI 3706674，其临床前研究发现RMC-7977在RAS WT的胃癌中不敏感，而BI 3706674存在优势，所以BI另辟蹊径选择了胃癌作为临床研究适应症。
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