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AACR24 | CDK2抑制剂AZD8421结构首次公开

医药魔方Info

2024-04-10

导读：医药魔方

CDK2靶点之前分析过，详见：【数十亿美元重磅交易——CDK2近期专利盘点（一）】，本届AACR大会上，阿斯利康的CDK2抑制剂AZD8421的结构首次公开，本文将对公开的壁报内容进行分享。

AZD8421对CDK2的IC50为9nM，对CDK1、CDK4和CDK6都具有选择性。

AZD8421与CDK2特异性残基Lys89（K89）在ATP结合口袋的溶剂区域附近形成氢键相互作用，实现对CDK9超过300倍选择性。

动力学特性研究揭示了AZD8421在CDK2上的停留时间较长（2小时），而在CDK1上的停留时间较短（7分钟），AZD8421对CDK2具有较低的Kd,app，因此对CDK1的选择性甚至高于单时间点实验所测量的结果。

除了对CDK家族具有选择性，AZD8421在CDK家族之外没有显著的激酶抑制活性。

在CCNE1扩增的细胞系中，AZD8421对于细胞增殖抑制效果显著（69nM, OVCAR3），CDK2i与抑制pRB、在G1/S阶段阻止细胞周期进展和诱导细胞衰老相关。乳腺癌耐药细胞系中，体外实验表明，AZD8421与已批准的CDK4/6抑制剂哌柏西利联合使用具有协同作用。

与哌柏西利联合使用，AZD8421在CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌PDX模型中展示了显著的肿瘤抑制活性。

后记：

AZD8421的结构与Incyte比较像，但是个人感觉这个分子的结构可能会导致清除率升高，从给药方式上也能看出一些端倪，如果能在稳定性和PK上提高，或许有不错的效果。大善人的这个项目在选择性上做出了差异化，为卵巢癌和乳腺癌患者提供新的治疗方案。这个项目的专利目前还没有公开，不知道是没找到还是他们着急。

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