8月26日，clinicaltrials网站显示，EyeBiotech（已被默沙东收购）的眼科三抗EYE103启动了II/III期研究（BRUNELLO/EYE-RES-102）。
该研究是一项多中心、随机、双盲、三臂、阳性药物对照临床试验（n=960），旨在评估EYE103（低剂量/高剂量）对比雷珠单抗（0.5mg）治疗未接受过治疗的糖尿病黄斑水肿（DME）患者的疗效和安全性。
入组患者将在试验的第一年内接受每4周1次的EYE103或雷珠单抗治疗，随后在第二年进行注射频率调整的个性化治疗。研究的主要终点为第52周基于标准化糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）图表评估的最佳矫正视力（BCVA）评分相比于基线的变化。
血液视网膜屏障（BRB）的破坏及其导致的血管渗漏是视网膜血管疾病的特征和主要疾病驱动因素。视网膜血管疾病引起的血管渗漏会导致水肿（液体积聚）、神经感觉视网膜功能障碍和退化，最终导致视觉功能丧失。在分子水平上，血管屏障被破坏后出现的血管渗漏主要是由血管内皮细胞之间的紧密连接被破坏驱动的。
血管渗漏与细胞间紧密连接（来源：EyeBiotech官网）
研究显示，Wnt信号通路在视网膜脉管系统和BRB的发育和维持中起着关键作用。该通路包括在内皮细胞特异性表达的FZD4、LRP5和共受体跨膜四蛋白-12（TSPAN12）。当Wnt信号传导被破坏时，内皮细胞屏障功能的完整性受到影响，导致液体渗漏到视网膜中。这种破坏可能是血管内皮生长因子（VEGF）水平升高（例如DME）或者Norrin-Wnt信号通路成分突变（例如家族性渗出性玻璃体视网膜病变）引起的。
Wnt信号通路未激活时（来源：EyeBiotech官网）
当Norrin激活Wnt信号通路时，FZD4/LRP5/TSPAN12受体/共受体复合物聚集并被激活，随后激活下游β-连环蛋白（β-catenin）通路，进而促进可恢复内皮细胞之间的紧密连接和血管屏障功能的必需蛋白表达，同时抑制控制血管通透性的蛋白（包括由VEGF水平升高诱导产生的蛋白）。
Wnt信号通路激活时（来源：EyeBiotech官网）
EYE103（Restoret，MK-3000）是EyeBiotech模拟可激活Wnt信号通路的天然配体Norrin开发的一款靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）和卷曲蛋白受体4（FZD4）的高特异性、高亲和力三特异性抗体。
与Norrin不同的是，EYE103无需与TSPAN12结合即可激活下游通路。研究结果显示，EYE103可恢复内皮细胞之间的细胞旁紧密连接，进而有效抑制了血管渗漏的发生。此外，BRB的恢复也促进了有害血液成分的清除、视网膜水肿的消退和视网膜稳态功能的恢复。
EYE103对DME的治疗效果已在I/II期AMARONE研究中得到了初步验证。结果显示，26例初治DME患者接受12周治疗后，BCVA评分增加了11.2个字母，且视网膜厚度减少了80%（-143μm）。
目前，全球在研眼科抗体药物逾百款，其中39款为双抗和三抗药物。EYE103是进度最快的眼科三抗药物。除此之外，典晶生物开发的VEGF/IL-6R/Ang2三抗EB-105也处于临床阶段。典晶生物管线中还有1款眼科双抗药物和3款眼科三抗药物，但均处于临床前阶段。
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