Le Zhan 2015-01-26
长期以来，科学家都认为在营养均衡的前提下，合理的饮食限制（dietary restriction without malnutrition，DR，又称calorie restriction）是可以延年益寿的。通俗地讲，就是我们常听说的“吃饭少三口，活到九十九”。 在各种不同模式生物中所积累的实验数据表明，不同配方的DR一般都能达到延长寿命和降低应激反应（stress response）的指标。虽然有常规的生理学数据支持DR理论，但是具体的分子生物学机理一直没有被完全揭示。在最新发表于《细胞》（cell）杂志的一篇论文中，哈佛大学公共医学院James R. Mitchell教授领导的研究团队进一步揭示了DR与长寿相关联的分子机理，并且找到了相关的信号分子和通路，为进一步深入彻底地研究指明了方向[1]。
在哺乳动物中（主要是小鼠模型），不同的DR配方包括减少每天的能量摄取，适度的中断进食（intermittent fasting），减少蛋白或必需氨基酸的摄入量等等。这些不同的配方都有延长寿命和降低应激反应的共同功效；不过不同的配方也有一些各自的独特效果，有的还可以帮助降低脂肪的合成或增强对生长因子的敏感度。
除了延年益寿，在临床上DR还有其特殊的作用。在器官移植方面，心肌梗塞等造成的组织缺血会造成缺血性再灌注组织损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）。组织缺血首先会造成营养物质和氧气短缺，然后会造成对损伤组织的血液的再灌注（reperfusion），如血栓在被使用物理或化学方法清除以后，会引起助氧化作用通路的激活（activation of pro-oxidation pathways）和炎症反应。在当前的临床实践包括器官移植和组织排斥反应中，IRI仍然是一个主要的挑战；而各种不同配方的短期DR则对肾脏、肝脏以及大脑的IRI反应已有明显的改善。
虽然动物实验和临床实践的数据都非常具有说服力，但是开展与DR相关的大规模临床实验仍然有很多现实性的难点，一个主要的干扰因素（confounder）就是患者对于临床实验的顺从度（compliance）很难掌控。因此找到不同配方DR的共同作用机理，对于为患者设计相应配套的饮食计划或更进一步进行靶向药物的干预治疗都具有重要意义。
文献总结发现，很多DR的配方都包括对于含硫磺类氨基酸（sulfur amino aicd，SAA）的摄取限制，包括甲硫氨酸（methionine，Met，蛋氨酸）和巯基丙氨酸（cysteine，Cys，半胱氨酸）。Met的营养限制可以延长酵母的寿命。在果蝇中，必需氨基酸尤其是Met的摄入限制，控制着DR所带来的延寿作用；在啮齿目动物的实验中，限制非必需氨基酸Cys的摄入和控制必需氨基酸Met的摄入，可以延长模式生物寿命和增强肝脏的压力耐受能力。通过一条硫磺基团转移通路（the transsulfuration pathway，TSP），Cys可以在体内由Met合成。在这条合成通路里，有两种起到关键作用的酶cystathionine b-synthase（CBS）和cystathionine γ-lyase（CGL）。通常情况下，CBS负责将serine和homocysteine（homocysteine是Met经过甲基转移之后的产物）转换成cystathionine，然后CGL负责将cystathionine转换成为a-ketobutyrate和Cys。在TSP通路中会形成一种有趣的气体，即我们熟悉的在高浓度时会带来臭鸡蛋味的毒气---硫化氢（H2S）（如下图）。
而近年来的研究已经发现，H2S和NO一样也是我们体内为数不多的气态信号分子。尤其是在外周血管和大脑中，H2S可以分别帮助降低血压和预防神经性退化（neurodegeneration）。已知的研究表明，外源性的H2S可以延长线虫（worm）的寿命；而在一些哺乳动物的实验中，H2S则可以诱导假死（suspended animation）。论文作者的研究则证实，限制SAA的摄取可以促进TSP通路的激活和诱导CGL的表达，从而促进生理浓度的H2S气体合成和释放。他们还发现，在采用限制SAA摄取的DR过程中，mTORC1通路也被相应抑制，这其实并不让人太感到意外；而相反的，对模式生物使用含SAA的添加剂并激活mTORC1通路，或通过化学方法或基因敲除手段抑制CGL酶的活性，则会相应地抑制H2S的生成和阻断DR带来的延寿作用。
毒理学研究者应该都了解“剂量决定毒性”。有时候微量或适量的“毒剂”可以带来意想不到的益处，这一现象被总结为hormesis。从机理的角度来看，低剂量的压力剂（stressor，毒剂）会引起适度的细胞适应反应（adaptive response），从而带来有益的抗压耐受（stress resistance）。目前对于DR的作用机理，比较流行的假设就包括mitohormesis（源自线粒体的hormesis），即在脂肪酸代谢过程中形成的氧自由基和氮自由基（reactive oxygen and nitrogen species）会引发适度的适应反应，最终引起有益的抗氧化保护作用（anti-oxidant protection）。
系到临床应用中，论文作者利用小鼠的缺血性肝损伤模型（IRI），证实了H2S对于DR引起的组织应激耐受是充分而且必要的。而在细胞实验中的深入研究也进一步揭示了H2S的几种作用机理。前人的实验结果预示H2S的作用机理很可能涉及到对目标蛋白的sulfhydration，尤其是线粒体上的硫化物醌氧化还原酶（sulfide quinone oxidoreductase，SQR)。被H2S激活的SQR能够帮助介导自由电子由H2S转移到辅酶Q以及线粒体电子转移链中（electrontransport chain，ETC) 。在体外细胞模拟损伤实验中，研究人员通过降低SQR的表达证实了H2S的这一作用机理。SQR可以进一步氧化H2S生成thiosulfate（S2O3-2），而S2O3-2本身可以在组织缺氧（缺血）环境下还原成为H2S，从而起到保护作用。在肝细胞系Hepa1-6的模拟IRI实验也证实了这一假设。并且，抑制SQR的表达可以部分阻碍这一保护作用。
作者在论文的最后展示了H2S在各种不同的模式生物中（包括酵母、线虫、果蝇和小鼠）中起到的延长寿命的神奇功效。而《细胞》杂志的评论文章也进一步指出，如果H2S的通路在人类中也是保守存在的话，那么适当减少每日蛋白的摄入或者选择服用SAA类氨基酸含量较少的植物蛋白可以有效地利用H2S带来的功效。而对于临床实践，短期药物促进H2S的释放可能对于类似于IRI的症状更有帮助，因为长期的药物诱导作用可能会带来难以避免的副作用[2]。
[1]. Endogenous Hydrogen Sulfide Production Is Essential for Dietary Restriction Benefits. Hine C. et al; Cell; Volume 160, Issues 1-2, p132–144, 15 January 2015.
[2]. A Protein Restriction-Dependent Sulfur Code for Longevity. Shim HS and Longo VD Longo; Cell; Volume 160, Issues 1-2, p15–17, 15 January 2015.
Le Zhan 2015-01-26
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