Sci Adv | 南方医科大学李勇等开发新型的流体微凝胶，缓解小鼠与犬类结肠炎模型炎症

iNature

2025-12-17

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口服生物制剂治疗炎症性肠病（IBD）的疗效，因生物制剂在胃肠道内快速酶解且滞留不足而受到显著影响。

2025年12月10日，南方医科大学李勇，华南理工大学赵鹏超和边黎明共同通讯在Science Advances在线发表题为“Fluidic microgel assemblies with enhanced oral delivery of biologics alleviate colonic inflammation in murine and canine models”的研究论文。该研究报道了一种通过引入微凝胶表面间氢键来制备流体微凝胶组装体（FMGAs）的简便方法。所制备的FMGAs含水量达77%，具有流动性且与水不相混溶。经口服给药后，这些FMGAs能在肠道表面形成大面积物理粘附涂层，将肠道滞留时间延长至至少48小时。

组装体内部的微凝胶间隙可有效负载治疗性生物制剂（如外泌体和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抗体），保护其免受严苛的肠道环境因素影响，并实现向肠道局部病损的高效递送，从而在小鼠和比格犬的IBD模型中恢复肠道屏障功能及菌群多样性。作者认为，这种流体微凝胶组装策略为口服递送不稳定的生物制剂以治疗多种胃肠道疾病提供了广阔前景。

生物制剂是治疗复发性炎症性肠病（IBD）的重要里程碑，该疾病给全球数百万患者带来终身的医疗负担。美国胃肠病协会临床指南建议，中重度IBD成人患者应在早期启动生物制剂治疗，而非在5-氨基水杨酸治疗反应不足后再使用。然而，通过皮下或静脉注射频繁给药常导致显著的全身药物暴露，并带来患者依从性方面的挑战。口服递送多种生物制剂对于IBD治疗极具吸引力，但由于生物制剂在胃肠道内易被酶快速降解且滞留时间不足，其治疗结局通常有限。肠道内大量液体流动、显著的肠道蠕动、高蛋白酶活性、IBD局部病损在正常肠组织中的片状分布，以及IBD相关严重腹泻导致的药物递送载体（即纳米与微米颗粒）易被稀释，均使得口服给药的生物制剂在IBD患者局部病损处实现持续释放面临困难。

最大化药物递送载体在肠黏膜的覆盖面积与持续时间，以增加药物抵达肠道局部病损处的概率，可能是一种有前景的IBD治疗递送策略。此前，作者报道了一种可在结肠铺展形成大面积涂层的液相凝聚层，并能介导小分子药物的持续释放。然而，此类由纳米颗粒组装而成的凝聚层对大型生物制剂［即单克隆抗体与外泌体（EXOs）］的负载能力有限，而这些制剂通常被认为是治疗IBD最有效的模式。微凝胶组装体是通过自下而上方式由微凝胶组装形成的宏观聚集体，通常具备负载并实现生物制剂长期缓释的能力。与传统药物递送载体（如纳米/微米颗粒）相比，微凝胶组装体有望抵抗体液稀释从而延长肠道滞留时间，因而可能实现口服生物制剂在胃肠道环境因素中的持续释放。然而，据作者所知，先前报道的固体或半固体微凝胶组装体不具备在肠道表面形成持久大面积涂层所需的宏观流动性与水不混溶性。设计同时具备流动性与水不混溶性、以实现胃肠道高效药物递送的微凝胶组装体，仍是一个挑战。

水不混相FMGAs的设计（图片源自 Science Advances ）

在此，作者提出一种简单通用的策略，即将微凝胶组装成水不混溶的流体凝聚相。作者选用在抗炎与免疫调控中起重要作用的外泌体（直径30–200 nm）作为大型生物制剂的模型。由多齿氢键驱动的流体微凝胶组装体（FMGA）能有效铺展，在肠道表面形成滞留时间超过2天的大面积涂层。FMGA可高效负载治疗性EXOs，保护其免受极端胃肠道环境因素影响，并在肠道局部病损处介导预载EXOs的持续释放。以磷酸盐缓冲液（PBS）分散的EXO作为对照，口服负载EXO的FMGA显著改善了IBD治疗结局，提升了肠道菌群丰富度与多样性，并减轻了小鼠和比格犬IBD模型的组织病理学特征。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adv6994

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