Hepatology | 北京协和医学院赵海涛等合作揭示肝内胆管癌肝转移的时空格局

iNature

2025-12-17

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肝内胆管癌（iCCA）是一种高转移性肿瘤，伴有肝内转移的iCCA患者预后较差。既往研究已证实，肿瘤微环境（TME）与肿瘤转移密切相关。然而，iCCA发生肝转移期间其TME的具体状态尚不清楚。

2025年12月10日，中国医学科学院/北京协和医学院赵海涛，Xiaobo Yang，王汉萍和徐州医科大学吕凌共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Spatiotemporal landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma liver metastasis at the single-cell level”的研究论文。该研究整合应用单细胞转录组测序、空间转录组测序、批量RNA测序、全外显子组测序以及体内外功能实验，对16例iCCA患者（包括伴有和不伴有肝内转移者）的28份样本进行了分析，以阐明iCCA肝转移过程中的特异性TME变化。

作者鉴定出了转移性肿瘤细胞和COL3A1阳性上皮细胞，并揭示：COL3A1阳性上皮细胞与内皮-间质转化细胞之间的相互作用，通过诱导内皮细胞发生间质转化，促进了肿瘤的侵袭；而COL3A1阳性上皮细胞与VEGFA阳性CCL4阳性中性粒细胞之间的相互作用，则通过形成中性粒细胞胞外诱捕网，促进了肿瘤的定植。综上，本研究揭示了参与iCCA肝转移侵袭与定植阶段的关键生物学机制。此外，作者的研究结果为理解iCCA肝转移提供了有价值的数据，并为晚期iCCA的治疗提供了一条可能的途径。

胆管癌（CCA）是一种起源于胆管上皮的高度侵袭性肿瘤，包括肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌和远端胆管癌。iCCA是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二常见原发性肝癌，与其他CCA类型相比，其发病率和死亡率呈上升趋势。这主要是由于高达48%的iCCA患者会出现多发性肝脏病灶。对于不伴有其他肝脏疾病（如原发性硬化性胆管炎）的iCCA患者，多发性肝脏病灶通常反映了原发肿瘤的肝内转移。与无肝内转移的患者相比，发生肝内转移的iCCA患者预后较差。因此，解析iCCA肝内转移的分子机制、开发更有效的疗法并改善晚期iCCA患者的生存至关重要。

肿瘤转移涉及多个步骤，包括侵袭、内渗、播散、外渗和定植。这一过程由肿瘤细胞的内在特性（如突变负荷）以及肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）中其他细胞之间的相互作用共同驱动。iCCA肝转移灶的突变特征先前已有研究。然而，驱动iCCA肝转移的TME分子特征仍需进一步探索。张等人通过单细胞转录组测序揭示了iCCA TME的高度异质性，并鉴定出一个表现出上皮-间质转化（EMT）表型且高表达细胞外基质（ECM）分子（如COL1A1、FN1和IGFBP7）的肿瘤细胞亚群。尽管该亚群的分子特征提示其在转移中可能发挥作用，但其具体功能贡献尚未阐明。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

ECM是TME的关键组成部分，与肿瘤转移密切相关。传统上，ECM重塑主要归因于癌症相关成纤维细胞。然而，越来越多的证据表明，肿瘤细胞本身也是ECM成分的重要来源。例如，在非小细胞肺癌和食管鳞状细胞癌中，肿瘤细胞可合成COL1A1。此外，前列腺癌中肿瘤细胞来源的COL3A1，以及胰腺导管腺癌细胞分泌的聚集蛋白和SERPINB5等基质组蛋白也已被鉴定。上述这些肿瘤细胞来源的ECM蛋白已被证明可驱动EMT，使肿瘤细胞获得间质表型，从而促进转移的发生。

在本研究中，作者全面分析了无肝内转移（N-IM）的iCCA肿瘤以及伴有肝内转移（原发灶，IM-P；转移灶，IM-M）的iCCA肿瘤的TME景观。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq），作者揭示了N-IM、IM-P和IM-M中恶性细胞不同的转录组特性，并鉴定了参与肝内转移的恶性细胞亚型。此外，作者还识别了在肝内转移的侵袭和定植阶段与肿瘤细胞协同促进转移的特异性基质细胞和免疫细胞亚型。这些结果可为iCCA患者的个体化治疗提供有益信息。

原文链接：

https://journals.lww.com/10.1097/HEP.0000000000001641

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