多囊卵巢综合征（PCOS）是一种多因素和异质性内分泌疾病，影响全球约10-20%的育龄妇女。它是妇女流产和不孕症的主要原因，其特点是三个临床特征：雄激素过多（临床或生化），排卵少和无排卵（月经不规则）和多囊卵巢形态（PCOM）。虽然几十年来的研究已经揭示了多囊卵巢综合征的几种可能机制，但这种疾病的病因和病理生理仍然难以捉摸。一些研究强调了多囊卵巢综合征与代谢紊乱之间的联系，包括肥胖和胰岛素抵抗（IR）。代谢亚型约占PCOS病例的三分之一。
在一项全基因组关联研究中，在已确定的5个PCOS易感位点中，KCNH7/FIGN位点（chr2 q24.2-q24.3）被发现与代谢亚型相关。在一项全现象关联研究中，Joo及其同事报告了多囊卵巢综合征多基因风险评分与肥胖和肥胖相关表型之间的相关性。除了代谢紊乱的症状外，PCOS患者卵巢微环境中的代谢物水平也异常。PCOS患者卵泡液（FF）中胰岛素水平升高，颗粒细胞（GCs）糖酵解异常，提示卵巢细胞代谢与对照组不同。
表观遗传学在整合外部环境信号调控转录中起着关键作用。越来越多的证据表明代谢和表观遗传学之间存在相互作用。代谢物可以作为组蛋白、DNA或染色质调节剂表观遗传修饰的底物，从而可以调节基因表达。例如，α-酮戊二酸（α-KG）是DNA和组蛋白去甲基化所必需的，而乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化所必需的。补充S-腺苷蛋氨酸（SAM）通过提供表观遗传调控所需的甲基群，部分恢复PCOS性状。PCOS GCs表现出组蛋白修饰因子表达的变化，其特征是甲基转移酶SUV39H1 （H3K9me3）和EZH2 （H3K27me3）上调，同时去乙酰化酶HDAC3和去甲基化酶KDM1A下调。这些研究表明代谢和表观遗传学在多囊卵巢综合征中的意义。然而，代谢紊乱驱动表观基因组变化的详细机制，导致PCOS相关基因失调，仍然是一个积极研究的领域。
文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
糖酵解是GCs为卵泡发育提供能量的主要代谢途径。丙酮酸激酶（Pyruvate kinase， PK）是一种在糖酵解的限速过程中起关键作用的酶。它催化磷酸烯醇丙酮酸酯将磷酸基转移到ADP，从而生成ATP和丙酮酸酯。丙酮酸随后转化为乳酸，这是糖酵解的最终产物。乳酸诱导组蛋白乳酸化，对基因表达的调控是维持正常生理功能的重要机制。最近研究表明，小鼠2细胞期胚胎的细胞核乳酸浓度明显高于细胞质和其他胚胎发育阶段，细胞核乳酸浓度组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）的减少阻止了主要的合子基因组激活（ZGA），并导致2细胞阶段胚胎发育受阻。H3K18la还被发现能够通过代谢开关和p300募集来提高诱导多能干细胞重编程的效率。乳酸稳态失调是许多疾病发病的关键因素。例如，阿尔茨海默病患者小胶质细胞中糖酵解和乳酸积累的过度激活破坏了小胶质细胞的稳态，并通过组蛋白H4赖氨酸12的乳酸化促进神经炎症。Zhang等人报道乳酸外排缺乏与H3K18la上调和动脉粥样硬化的进展有关。
之前的研究表明，PGK1的表达失调会破坏GCs微环境，PGK1是一个关键的糖酵解基因，它有助于PCOS的发展。为了进一步剖析糖酵解失调与多囊卵巢综合征发病机制之间的关系，本研究采用孟德尔随机化（Mendelian randomization， MR）分析来研究糖酵解酶基因预测差异与多囊卵巢综合征风险之间的因果关系，并证明PKM2可能与多囊卵巢综合征的遗传决定因素有关。此外，该研究分析了对照组和PCOS患者GCs的差异蛋白质组，并在PCOS患者的GCs中检测到PKM2（一种关键的糖酵解酶）水平升高。这种上调伴随着患者GCs中PKM2的核积累。接下来，该研究证实PKM2的上调对PCOS的发病至关重要，因为它在GCs中的异位表达再现了小鼠PCOS的表型。
该研究通过构建PKM2定位于细胞核的细胞系来研究PKM2在细胞核中的重要功能。研究人员在该细胞系中分析了PKM2的全基因组结合和组蛋白乳酸化景观，并鉴定了PKM2与H3K9la和H3K18la组蛋白修饰的共定位。这种依赖PKM2的组蛋白修饰改变了三维（3D）基因组结构，并通过形成新的增强子-启动子环促进雄激素合成基因的表达，包括CYP17A1和CYP11A1，以及PCOS相关基因WNT4和PADI3。重要的是，小分子TEPP46可以阻断PKM2的核积累，从而破坏这种代谢-表观遗传轴，从而抑制小鼠PCOS的发病机制。总之，该研究通过影响组蛋白乳酸化组确立了核PKM2作为转录调控因子的关键功能，并强调了组蛋白乳酸化在调节三维基因组构象中的独特功能。这些发现为多囊卵巢综合征的治疗提供了新的途径。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02468-5
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