食管癌由食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)组成。ESCC约占全部食管癌病例的90%,是全球范围内的一种高致死性癌症。拷贝数改变、结构重排和体细胞突变是ESCC癌发生中涉及的三种主要基因组破坏。此外，表观遗传重编程是ESCC的另一个标志。DNA甲基化，组蛋白修饰和染色质重塑调节基因转录和ESCC发育。此外，转录调节因子，包括转录因子(TF)、辅因子蛋白、顺式元件(增强子、启动子和绝缘体)和染色质调节因子，介导ESCC中的转录失调和遗传改变。然而，ESCC早期的整体染色质可及性重塑和详细的转录机制仍然难以捉摸。
生物学中的液-液相分离(LLPS ),促进细胞内不同生理和病理功能的区室化，与各种生物过程和疾病有关。最近的研究也将LLPS与胃肠道肿瘤的发展联系起来。在食管鳞癌中，巨噬细胞相关的长非编码RNA（MALR）促进白细胞介素增强子结合因子3（ILF3）的稳定和凝聚，从而激活缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路，促进细胞增殖和血管生成。然而，ILF3 LLPS在ESCC的详细机制仍不清楚，而相分离和ESCC之间的关系仍不清楚。几项研究表明，TFs形成相分离的凝聚体，与不同的DNA片段相互作用，并调节不同的基因表达。然而，TFs是否以及如何经历LLPS来调节ESCC发育也不清楚。
机理模式图（图源自Cell ）
鉴于其在疾病进展中的关键作用，靶向LLPS为改善病理生理障碍提供了一种有前途的策略。多项研究解释并验证了针对各种疾病的LLPS靶向药物，包括呼吸道合胞病毒感染、新型冠状病毒感染、泛癌、肌萎缩侧索硬化、尤文肉瘤融合、铁死亡、炎症性肠病、前列腺癌和乳腺癌。然而，目前没有针对ESCC的LLPS靶向治疗药物。
该研究证明了TFAP2β是调节细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的关键肿瘤抑制因子，也是EESCC的潜在预后生物标志物。TFAP2β在细胞核中表现出凝聚特性，以介导其在ESCC中的功能，受其固有无序区(IDR)内保守的正电荷残基的调节。TFAP2β凝聚体与其下游靶锌指蛋白131 (ZNF131)的启动子区域结合，并抑制其表达和ESCC的发展。此外，另外两个重要的已鉴定的下调的TFs，即核因子I X (NFIX)和DNA结合抑制剂4 (ID4)，被整合到TFAP2β凝聚体中以促进它们的DNA结合。这些数据表明，LLPS通常可能介导ESCC转录调控。通过对LLPS介导的化合物的虚拟筛选，发现小分子A6在小鼠ESCC细胞中促进TFAP2β凝聚和抗肿瘤功能。总之，该研究揭示了一种具有治疗ESCC潜力的LLPS靶向方法。
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：Love_iNatures
觉得本文好看，请点这里！