脆性X综合征（FXS）是最常见的遗传性智力障碍形式，是由于脆性X智力低下蛋白（FMRP）的丢失造成的，FMRP是一种RNA结合蛋白，其缺乏会影响许多靶向mRNA和大脑功能。然而，这些FMRP靶点如何促成FXS的发病机制尚不完全清楚，也缺乏有效的治疗方法。
2025年7月19日，澳门大学Li yue唯一通讯在Cell Death & Differentiation上在线发表题为“FMRP regulation of STAT3-MYC signaling is critical for adult hippocampal neurogenesis and cognitive flexibility”的研究论文。研究将信号转导和转录激活因子3（STAT3）确定为成人海马神经干细胞（NSC）中FMRP的靶标。
FMRP调节Stat3 mRNA的稳定性和蛋白质翻译，FMRP的缺失导致Stat3 mRNA和蛋白质升高，导致成年NSC和发育中的神经元的神经发生异常和树突成熟受损。成年小鼠海马NSC中Stat3的激活会损害认知灵活性。研究表明STAT3磷酸化特异性地与MYC结合，这对于成人海马神经发生至关重要。无论是通过基因手段降低 STAT3 的表达，还是使用全球范围内治疗疟疾的一线药物青蒿琥酯进行药物治疗，均能挽救 FMRP 缺陷小鼠的神经发生缺陷和认知障碍。研究工作揭示了FMRP和STAT3-MYC信号通路在成人神经发生和认知灵活性中的潜在调节作用，并为治疗成人FXS患者提供了一种潜在的新治疗策略。
脆性X综合征（FXS）是智力残疾的最普遍的遗传原因，也是自闭症谱系障碍（ASD）的最常见的单基因原因。患有FXS的个体表现出广泛的行为障碍。FXS源于脆性X智力迟钝（FMR1）基因的突变，导致FMRP的功能缺陷，FMRP是一种脑富集的RNA结合蛋白，在突触可塑性中起关键作用。已经进行了广泛的努力来理解FMRP在神经元中的功能，导致许多治疗靶点的鉴定和临床试验的开始。不幸的是，结果已经证明是令人失望的，目前没有食品和药物管理局（FDA）批准的药物。
许多研究已经在小鼠神经干细胞（NSC）、小鼠脑和来源于人多能干细胞（hPSC）的分化的神经元中鉴定出大量与FMRP结合的mRNA分子。FMRP 的缺失会导致 mRNA 和翻译水平出现多种细胞类型特异性的基因表达变化。然而，FMRP 对大多数这些靶标的调控作用在功能层面的意义仍有待深入研究。此外，仅有少数 FMRP 靶标被用于潜在药物研发和后续临床转化研究，这阻碍了全面理解 FMRP 缺失如何导致脆性 X 综合征患者的神经发育障碍和智力残疾，也不利于挖掘相关治疗靶点。因此，若要开发新的治疗方法，探究脆性 X 综合征的病因机制至关重要。
成年神经发生持续存在于海马齿状回（DG）中，这里的放射状胶质样神经干细胞（NSCs）会产生中间祖细胞（IPCs），随后这些中间祖细胞会分化为新生成的神经元，并整合到现有的神经环路中。越来越多的证据表明，成年海马神经发生对大脑稳态、信息处理、新记忆获取以及对动态环境的行为适应都有重要作用。在多种神经和精神疾病中，神经发生会受到干扰。有研究提出，调控成年神经发生可能是改善神经疾病患者认知障碍的潜在治疗方法。然而，目前仍缺乏有效的相关治疗手段。多项研究表明，FMRP 缺失会导致小鼠神经干细胞的激活、增殖和分化异常，以及树突成熟受损和认知缺陷。因此，FMRP 似乎在不同细胞类型和发育阶段的成年神经发生中都发挥着关键作用。但 FMRP 缺失如何影响维持成年大脑功能完整性的过程目前尚不明确。因此，FMRP似乎在成人神经发生中起关键作用然而，FMRP缺乏如何影响控制成人大脑功能完整性的过程仍不清楚。
信号转导子和转录激活子3（STAT3）是STAT家族转录因子的成员，是细胞增殖和分化、器官发育和免疫稳态的重要调节因子。STAT3易位到细胞核并控制靶基因的转录。以前已经证明STAT3及其激活在神经发生中起着至关重要的作用，然而，FMRP调节对STAT3的影响及其对哺乳动物脑发育和FXS的影响仍不清楚。迄今为止，FMRP的丧失是否影响Stat3 mRNA稳定性和蛋白质合成尚不清楚，目前还没有研究对FMRP缺陷的NSCs和发育中神经元中STAT3的表达水平进行评估，但STAT3是否通过靶向成年FXS患者海马神经发生而直接影响学习记忆能力尚不清楚。
在这项研究提供的证据表明，FMRP确实控制了神经干细胞中Stat3 mRNA的稳定性和蛋白质的合成。FMRP的缺失导致STAT3的升高，从而分别导致神经干细胞和发育中的神经元的异常神经发生和树突成熟受损。研究进一步证明，STAT3作为MYC的转录激活因子，MYC是一种重要的神经原性调节因子。最后，STAT3的遗传减少和青蒿琥酯治疗都有效地改善了Fmr1KO小鼠的神经源性和认知缺陷。研究揭示了STAT3水平升高与成年海马神经发生受损之间的直接关联，这与FXS中的认知功能障碍密切相关，并为潜在的治疗策略提供了新的机制。
图1 STAT3控制NPC中MYC的表达水平（摘自Cell Death & Differentiation）
https://doi.org/10.1038/s41418-025-01546-z
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