代谢重编程和DNA损伤修复是肿瘤发生及化疗耐药中的关键过程，但两者之间的联系尚不清楚。
2025年7月17日，同济大学袁健，陈玉平和香港大学梁世康共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“Lactylation of XLF promotes non-homologous end-joining repair and chemoresistance in cancer”的研究论文。该研究表明，LDHA缺失损害了非同源末端连接（NHEJ）及类转换重组。
此外，糖酵解产生的乳酸促进XLF蛋白在其Ku结合基序（X-KBM）内的K288位点发生乳酰化修饰，从而调控NHEJ机制。具体机制上，DNA损伤诱导ATM介导的GCN5磷酸化，增强GCN5与XLF的相互作用及XLF乳酰化水平，促进XLF与Ku80的结合，促进XLF向双链断裂（DSBs）位点的募集，提高NHEJ修复效率。冷冻电镜（Cryo-EM）结构分析显示，乳酰化的X-KBM（laX-KBM）与Ku70/80形成更广泛的界面，并诱导Ku80 vWA结构域构象变化。缺乏XLF乳酰化会削弱NHEJ功能，使癌细胞对化疗更为敏感。在PDX模型中，针对XLF K288乳酰化位点的特异性肽抑制剂联合5-氟尿嘧啶对高乳酰化的结直肠癌细胞表现出协同杀伤效果。该研究揭示GCN5–XLF乳酰化轴是NHEJ的重要调控因子，靶向XLF乳酰化有望提升化疗疗效。
DNA双链断裂（DSBs）是最危险的DNA损伤形式，已被证明可导致细胞死亡或触发肿瘤转化。在真核细胞中，主要有两条修复DSBs的途径：同源重组修复（HR）和非同源末端连接修复（NHEJ）。NHEJ是细胞周期各阶段的主要修复机制，而HR依赖姐妹染色单体，受限于S期和G2/M期。在NHEJ过程中，Ku70/80异二聚体识别并结合断裂的DNA末端，随后招募DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs），组成DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）复合物，作为关键调控激酶并为下游NHEJ组分提供平台，完成DNA末端的同步和加工。DNA末端同步及加工过程中，XRCC4样因子（XLF）和XRCC4-连接酶IV作为支架蛋白将两端DNA靠近，便于连接酶IV介导的末端连接，连接酶IV通过其BRCA1 C端结构域（BRCT）与Ku/XRCC4相互作用。NHEJ的最终步骤由连接酶IV完成连接。作为主要的DNA修复途径之一，NHEJ关键蛋白如Ku70/80、DNA-PKcs、Artemis、连接酶IV、XRCC4和XLF表达异常均可导致癌症易感。因此，靶向DSBs修复通路核心组分已成为克服肿瘤化疗耐药、提高化疗敏感性的热门策略。
代谢重编程被认定为恶性肿瘤的十大标志之一，其特征为线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）活性下降，依靠糖酵解补偿能量需求。癌细胞在充足氧气条件下通过乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸转化为大量乳酸。已有研究表明乳酸在肿瘤发生和化疗耐药中发挥重要作用，但其具体机制尚不明。新兴研究发现，乳酸积累可动态驱动组蛋白及非组蛋白的赖氨酸乳酰化修饰，调节基因表达和蛋白活性，影响多种生理病理过程。作者和其他团队近期报道，乳酸诱导的meiotic recombination 11 (MRE11) 和 Nijmegen breakage syndrome 1 (NBS1) 的乳酰化参与HR过度激活。但蛋白乳酰化是否调控其他DNA损伤修复途径尚未明确。
模式流程图（图片源自Molecular Cell ）
XLF位于人类2号染色体q35区，编码299氨基酸蛋白，包含N端球状头部结构域、介导二聚化的卷曲螺旋结构域及无序的C端区段。尽管无酶活性，XLF同源二聚体作为不可或缺的支架蛋白，促进NHEJ相关蛋白相互作用及DNA末端同步，推动NHEJ修复。XLF的头部结构域与XRCC4头部结构域相互作用，其C端的Ku结合基序（X-KBM）通过Ku80的Von Willebrand因子A (vWA)结构域与Ku70/80结合。XLF作为核心NHEJ因子，其异常功能与肿瘤发生和进展密切相关。XLF可促进结肠癌对奥沙利铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性，口腔癌干细胞中XLF升高与放疗耐受相关，但其分子机制尚待探究。
该研究揭示蛋白乳酰化通过促进XLF与Ku80结合调节NHEJ功能。由GCN5催化的XLF乳酰化增强NHEJ效率，促进结直肠癌细胞的化疗耐药。此外，抑制XLF乳酰化可增强结直肠癌细胞对化疗放疗的敏感性。作者设计了一种特异性抑制XLF K288位点乳酰化的肽，在与5-FU联合使用时，在结直肠癌患者来源异种移植（PDX）模型中表现出协同抗肿瘤效果。总体而言，该研究揭示了代谢重编程与DNA损伤响应两大癌症标志之间的联系，强调蛋白乳酰化在DSBs修复中的重要作用，并为高XLF乳酰化患者克服化疗耐药提供了潜在策略。
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00548-9
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