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南通大学于彬/顾晓松等合作最新PNAS

iNature

2025-12-17

iNature

尽管在促进内源性轴突再生和通过细胞移植构建中继通路方面已取得显著进展，所获得的功能恢复仍然有限。作者认为，这些再生的连接可能无法有效整合到损伤脊髓的功能性环路中。

2025年12月8日，南通大学于彬，顾晓松和浙江大学王绪化共同通讯在PNAS 在线发表题为“Functional recovery induced by KCC2-enabled relay pathways in completely injured spinal cords in adult rats”的研究论文。该研究发现，虽然单独使用骨桥蛋白/胰岛素样生长因子1过表达（以增强轴突再生）或神经干细胞（NSC）移植（以构建中继）均未能恢复中断的脊髓环路，但联合治疗促进了NSCs整合入宿主脊髓网络，显著促进了轴突再生和突触形成。

行为学评估表明，在联合治疗基础上加入KCC2激动剂CLP290，可显著改善后肢运动功能，具体表现为更高的Basso、Beattie和Bresnahan（BBB）评分，以及在精细运动分析中增强的关节摆动。一致地，电生理学评估表明，通过重建的脊髓网络的电信号传递得到了部分恢复。作者的研究结果凸显了KCC2介导的神经元调控在促进完全性脊髓损伤后功能恢复中的协同作用。

脊髓损伤（SCI）常导致广泛性坏死以及神经元和胶质细胞的丢失，进而在损伤区域形成囊性空腔。神经干细胞（NSC）移植已成为一种有前景的治疗策略，旨在替代丢失的神经组织并促进神经再生。神经干细胞具有分化为多种神经细胞类型的独特潜能，使其在脊髓损伤修复中具有显著优势。然而，尽管潜力巨大，神经干细胞移植修复脊髓损伤的疗效，尤其是在促进功能恢复方面，仍然有限。

神经干细胞移植用于脊髓损伤修复的成功面临若干关键挑战。首先，移植的神经干细胞必须在损伤后环境中存活，而该环境常因炎症和抑制性瘢痕组织的形成而充满敌意。其次，即使神经干细胞存活，它们也必须以足够高的速率分化为神经元，以替代丢失的组织并重建功能性网络。遗憾的是，脊髓损伤后的环境往往促使移植的神经干细胞分化为星形胶质细胞而非神经元，从而限制了其治疗潜力。第三，新分化的神经元必须与宿主脊髓环路整合，由于抑制性微环境和轴突再生能力不足，这一步已被证明十分困难。最后，重建的神经环路必须能够将脊髓上信号传递至损伤水平以下的运动系统，这是恢复瘫痪肢体运动功能的关键要求。

将神经干细胞与生长因子共递送已被探索为一种提高神经干细胞移植效率的策略。诸如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和血管内皮生长因子（VEGF）等生长因子已被证明能增强神经干细胞的神经源性潜能，并支持其在恶劣环境中的存活。尽管这些方法改善了神经干细胞的存活与分化，但其与宿主神经网络的整合仍是一个重大障碍。其中一个关键原因是成年中枢神经系统（CNS）神经元的再生能力有限，这阻碍了它们与移植的神经干细胞形成连接的能力，最终限制了功能性环路的形成。

大鼠脊髓T10完全性挤压损伤的修复策略（图片源自PNAS ）

脊髓损伤研究的最新进展发现了一些能够促进轴突再生的因子，从而部分解决了神经干细胞移植的局限性。特别是，骨桥蛋白（OPN）和胰岛素样生长因子1（IGF1）的过表达已被证明能增强受损神经元的内在再生能力。OPN与IGF1的组合能提高中枢神经系统神经元对轴突发芽和再生的敏感性，为修复受损脊髓环路提供了一种有前景的策略。通过增强轴突再生并促进宿主神经元与移植的神经干细胞之间形成新的连接，这一方法代表了脊髓损伤修复领域的重要进展。然而，即使在再生能力增强的情况下，这些新形成的环路也必须具备功能性信号传导能力，这仍然是一个关键挑战。

脊髓损伤后，兴奋与抑制之间的失衡导致神经元兴奋性紊乱，这对功能恢复构成了重大障碍。这种失衡主要由钾-氯协同转运蛋白2（KCC2）的功能障碍驱动，该蛋白调节神经元内的氯离子水平。脊髓损伤后，KCC2功能丧失导致神经元异常兴奋，从而加剧了受损脊髓内的信号传导障碍。鉴于这些挑战，作者假设药理学激活KCC2可能有助于恢复受损脊髓的兴奋性平衡，从而使新再生的环路能够有效地传导信号。

在本研究中，作者在成年大鼠的完全性T10脊髓挤压伤模型中，测试了OPN/IGF1过表达、神经干细胞移植与KCC2激活三者联合是否能同时增强解剖学和功能恢复。作者发现，虽然OPN/IGF1过表达和神经干细胞移植促进了轴突再生和突触形成，但添加KCC2激动剂CLP290通过恢复新整合神经元的兴奋性，显著增强了功能恢复。这种联合疗法改善了运动功能，并部分恢复了通过重建脊髓网络的电信号传导。作者的研究结果强调了在脊髓损伤修复中同时解决轴突再生和神经元兴奋性问题的重要性，并表明针对再生和功能整合的多模式治疗策略，对于改善严重脊髓损伤的预后具有重要前景。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2421823122

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