Sci Adv | 为什么慢性疼痛总是痛在身上闷在心里？同济大学熊利泽/高霄飞/冯恩铎团队揭示慢性疼痛与负性情绪的共同元凶

iNature

2025-12-17

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慢性疼痛具有致残性，常伴随情感共病，但连接伤害感受与情绪处理的神经机制尚不明确。

2025年12月10日，同济大学熊利泽、高霄飞及冯恩铎共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Down-regulation of gastrin-releasing peptide in medial orbitofrontal cortex to nucleus accumbens projections contributes to allodynia and negative affect”的研究论文。该研究证实，内侧眶额皮层（MO）-伏隔核（NAc）通路中的胃泌素释放肽（GRP）/GRP受体（GRPR）系统对调控慢性疼痛及其情感维度至关重要。通过多模态方法（光纤光度测定、化学遗传学、光遗传学及拉曼光谱），作者发现慢性疼痛会降低NAcGrpr神经元的兴奋性，并减少MO至NAc的GRP释放。

在初始状态小鼠中，化学遗传学抑制NAcGrpr神经元或敲低其GRPR会诱导疼痛表型；而在慢性疼痛小鼠中，光遗传学激活NAcGrpr神经元或向NAc补充GRP则可缓解这些表型。激活MOGrp至NAc通路可产生类似治疗效果。拉曼光谱成像显示，神经损伤后NAc内GRP水平降低五倍，且与神经元活动减弱相关。这些结果确立了MOGrp-NAcGrpr环路作为核心整合器，以及GRP/GRPR作为慢性疼痛的双重治疗靶点，从而揭示了一种由神经肽介导的皮层-边缘系统疼痛机制。

慢性疼痛是一种高度致残的医学病症，影响全球超过30%的人口，其特征为持续性伤害感受以及焦虑障碍和抑郁症等情感共病。这种症状的汇聚提示疼痛感知与情感处理背后存在保守的神经生物学机制，这一假说得到了近期研究的证实，这些研究揭示了慢性疼痛状态下情感评估环路内存在共定位的神经重塑。尽管当前的药物治疗主要靶向外周伤害感受或下行抑制通路，但其有限的疗效和显著的中枢神经系统副作用凸显了识别调控疼痛-情感交互作用的中枢整合机制的迫切需求。

新兴分析将伏隔核（NAc）定位为整合伤害感受与负性情感处理的关键枢纽。位于腹侧纹状体内的NAc，与涉及情感和伤害感受的脑区存在广泛的连接，包括前扣带回皮质（ACC）、杏仁核、眶额叶皮质（OFC）和海马体。越来越多的证据表明，NAc作为一个计算界面，将疼痛体验的厌恶效价转化为防御性行为反应。NAc与OFC[位于腹侧前额叶皮质（PFC）内]之间的相互连接构成了编码疼痛预期和结果监测的关键通路。这条OFC-NAc轴，连同来自处理伤害感受显著性的ACC、编码威胁价值的杏仁核以及整合情境信息的海马体的输入，共同形成了一个将疼痛相关信号转化为适应性情感和行为反应的网络。功能磁共振成像（fMRI）研究已证明，在疼痛体验期间NAc体积减小、活动减弱及灌注不足。这些发现进一步提示，NAc内的功能衰退可能促进慢性疼痛的进展。针对人NAc的深部脑刺激实验已显示出有前景的镇痛效果。

虽然多巴胺能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸（GABA）能等神经递质系统介导了上述网络内的快速突触传递，但越来越多的证据强调了神经肽作为慢性疼痛发病机制中关键调节因子的作用。神经肽系统调节神经元兴奋性和突触效能，其效应通常持久，从而影响神经可塑性，并在慢性疾病进展中发挥关键作用。尽管取得了这些进展，关于经典阿片通路之外的神经肽系统如何调控疼痛的情感维度，仍存在显著的知识空白。具体而言，源自OFC的神经肽与NAc相关环路在塑造疼痛相关焦虑或厌恶中的潜在交互作用仍有待阐明。

模式机理图（图片源自 Science Advances ）

胃泌素释放肽（GRP）在大脑中广泛表达，并在多种生理功能中发挥关键作用。在OFC，特别是在内侧眶额叶皮质（MO）内，利用原位杂交技术检测到了强烈的GRP mRNA信号。在诱发恐惧的条件下，基底外侧杏仁核（BLA）中GRP的释放增加，且与大鼠恐惧的标志性行为——僵直行为显著相关；然而，这种效应在PFC中并不明显。在焦虑障碍或抑郁症患者中，皮质醇水平失调的报道屡见不鲜，并且皮质酮处理已被证明可增强PFC中GRP的释放。这些发现提示，PFC内GRP释放的不足可能导致恐惧或焦虑相关行为的表现。慢性疼痛是一种重大的应激源。然而，在慢性疼痛条件下，PFC中GRP的表达和释放是否发生改变，及其对伤害感受和负性情感处理的潜在影响，仍未得到探索。值得注意的是，在NAc中已鉴定出GRP受体（GRPR）的显著表达。此外，来自OFC的神经元投射至NAc，这表明OFC-NAc通路内的GRP/GRPR系统可能在调节疼痛及其情感关联中发挥关键作用。

本研究旨在验证三个相互关联的假说。首先，作者检验了NAcGrpr神经元在疼痛处理中的作用。结果表明，NAcGrpr神经元对伤害感受、焦虑相关及厌恶驱动的行为反应具有显著影响。其次，作者证实了GRPR在上述行为调节中发挥关键作用。最后，作者验证了从MO投射至NAc的GRP通路的作用，以及释放的GRP在行为调节中的关键作用。作者发现，在慢性疼痛期间，NAc中GRP水平下降，这可能是由于MO释放GRP减少所致。这削弱了NAcGrpr神经元的镇痛作用，从而促进了慢性疼痛及其相关的焦虑和厌恶行为反应。本研究为旨在调节疼痛感知和疼痛相关情感的双维度镇痛策略，确定了先前未被识别的GRP/GRPR作用靶点。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1614

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