撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
N6-甲基腺苷（m6A）是 mRNA 中最常见、最丰富的的化学修饰，类似于 DNA 甲基化，在不改变 RNA 序列的情况下，动态调控基因表达。
m6A 修饰过程由三类蛋白质协同调控，常被比喻为“书写器”（Writer，包括 METTL3/METTL14 复合物，负责添加甲基）、“擦除器”（Eraser，包括 FTO、ALKBH5，负责去除甲基）和“阅读器”（Reader，包括 YTHDF 家族蛋白，负责识别并结合 m6A 位点）。其中，ALKBH5 作为 m6A “擦除器”，其负责从 RNA 分子上移除甲基基团，在基因表达调控中扮演着核心角色。在癌症背景下，其异常表达往往与肿瘤的恶性进展密切相关。
但 ALKBH5 在结直肠癌（CRC）干细胞（CSC）中的作用，目前尚不清楚。
近日，香港中文大学于君教团队在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Targeting of the m6A eraser ALKBH5 suppresses stemness and chemoresistance of colorectal cancer 的研究论文。
该研究表明，靶向 m6A 的“擦除器” ALKBH5，可抑制结直肠癌的干性和化疗耐药性。
在这项新研究中，研究团队发现，ALKBH5 的表达与结直肠癌（CRC）患者的癌症干细胞（CSC）标志物呈正相关。ALKBH5 可诱导结直肠癌 CSC 和患者来源的类器官（PDO）的自我更新和干细胞标志物。
结肠干细胞特异性敲入 Alkbh5 基因的小鼠模型，会加速致癌物诱导的结直肠癌，而结肠干细胞特异性敲除 Alkbh5 基因的小鼠模型，则会减弱肿瘤的发生。整合 RNA-seq、MeRIP-seq 和 Ribo-seq 数据，揭示了 FAM84A 是 ALKBH5 的靶点。ALKBH5 会去甲基化 m6A 修饰的 FAM84A mRNA，导致 mRNA 降解和表达水平降低。
从机制上来说，该研究发现 FAM84A 通过与β-连环蛋白相互作用并促进其泛素化和降解来抑制癌症干细胞（CSC）。ALKBH5 过表达则会促进 CSC，引发 CSC、PDO 和转基因小鼠的化疗耐药性。敲除或敲低 ALKBH5，可与化疗协同作用，促使 CSC/PDO 来源的异种移植瘤以及 ALKBH5 敲除小鼠的肿瘤消退。
总的来说，该研究揭示了 ALKBH5 对结直肠癌癌症干细胞至关重要，并且是克服结直肠癌化疗耐药性的治疗靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-67502-0
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