Nat Commun：北大吴思团队揭示海马体神经序列多样性的统一机制，为理解记忆编码与提取的神经机制提供了全新框架

当我们在陌生城市中找到回家的路，或在睡梦中重温白天的经历时，大脑海马体正以“神经序列”的形式编码着这些时空记忆。这种序列活动展现出惊人的多样性：运动时，位置细胞在theta节律周期内快速激活，形成具有前瞻性的“theta序列”；静止或睡眠时，又会通过尖波涟漪事件（SWRs）“回放”过往经历，呈现静止、扩散、超扩散等多种动态模式。然而，长期以来，科学界对这些序列的生成机制始终缺乏统一的解释。

2025年10月，北京大学心理与认知科学学院、IDG麦戈文脑科学研究所、定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心的吴思研究团队，在《Nature Communications》期刊发表题为“Dynamical Modulation of Hippocampal Replay Sequences through Firing Rate Adaptation”的文章。他们突破性地提出，发放率自适应是驱动海马体神经序列丰富动态的统一底层机制，通过调节单一参数即可解释跨行为状态、跨序列类型的神经序列多样化时空模式，并通过理论驱动的三大预测与动物实验验证，为理解记忆编码与提取的神经机制提供了全新框架。

图1 丰富多样的海马序列

作为大脑中负责空间认知与记忆的“导航中枢”，海马体的神经活动呈现出令人惊叹的多样性。当动物在环境中主动奔跑探索时，位置细胞会在theta节律周期内快速激活，形成theta序列（图1a,b）——这种序列如同“时空压缩器”，能将实际需要数秒完成的路径探索，压缩到几十毫秒内完成：在一维线性环境中，它表现为前后方向交替扫描的空间动态^[1];在T型迷宫等复杂环境中，则会呈现出不同分支路径的交替投射；而在二维自由探索环境中，更会进化为顺时针与逆时针旋转交替的扫描轨迹，为路径规划和决策提供“前瞻性”神经基础^[2]。

而当动物静止或进入睡眠状态时，海马体又会切换到“回放模式”，生成更为复杂多样的回放序列：从功能上看，包括对当前经历的正向/反向重放、远期记忆的远程激活，甚至未来行为的预演（图1c）；从动态模式上看，则可分为“静止型”、“扩散型”和“超扩散型”；从发育阶段看，幼年期动物的回放序列表现出时间停滞特征，至断奶后才逐渐形成连续轨迹表征（图1e）^[3]。这些丰富的神经序列被认为分别对应记忆巩固、经验回溯和目标导向规划等关键认知功能，但长期以来，科学界对它们背后的统一生成机制一直未能明确。

长期以来，科学界对theta序列与回放序列的产生机制展开了大量研究，但这些理论往往局限于特定序列类型，缺乏对二者共性的整合。例如在针对theta序列的模型探索中，早期的双振荡器干涉模型通过内侧隔核theta节律与树突高频输入的叠加解释相位进动^[4]；传统连续吸引子网络模型虽通过不对称突触驱动活动峰传播，但早期版本依赖固定连接方向^[5]，即使后续引入短期可塑性动态调整连接后，仍未揭示跨环境下的通用调控机制。面向回放序列的机制研究中，一类神经网络动力学模型通过不对称突触、胆碱能调制或发放率适应等机制破坏连续吸引子对称性，驱动活动峰移动，但仅能解释神经活动传播，未能复现静止、扩散、超扩散等多种模式；另一类状态空间模型（如EHC模型）通过内嗅皮层与海马体的线性反馈生成序列，却因未在神经元层面建模，难以映射真实神经系统的生物物理特性^[6]。

上述理论研究分别针对特定序列或模式提出机制，无法解释二者的内在关联与动态切换。这种离散化的解释范式，使得海马体神经序列多样性的统一生成原理长期处于“盲人摸象”的状态。

二、核心创新：统一机制与实验预测的协同突破

吴思团队的核心创新在于首次发现发放率自适应是驱动海马体所有神经序列动态多样性的底层统一机制。这一机制打破了传统研究中对theta序列与回放序列的割裂解释，通过单一参数的调控即可自然涌现多种丰富的时空动态模式，为理解海马体序列多样性提供了简洁而普适的理论框架，从根本上革新了学界对海马体序列生成机制的认知。

基于上述统一机制，吴思团队进一步提出并系统性验证了三大关键预测，在动物实验中形成从理论建模到实证数据的完整闭环。这些验证不仅为统一机制提供了强有力的科学支撑，更揭示了行为模式如何通过调节自适应强度实现对神经序列动态的精准控制，为理解海马体在记忆巩固、路径规划等认知功能中的作用开辟了新视角。

图2 自适应的连续吸引子神经网络(A-CANN)架构

三、模型架构：连续吸引子网络的自适应动力学框架

吴思团队提出的发放率自适应连续吸引子神经网络（A-CANN），为海马体位置细胞的序列活动提供了精准的数学建模（图2）。其核心创新设计是在传统的连续吸引子神经网络中引入了单细胞层面上自适应的负反馈机制，以下是该模型的细致讲解：

我们注意到两个位置细胞之间的连接强度是其编码位置的距离的函数，所以关于位置空间自然具备平移不变性。这种平移不变性使得该网络可以具备一系列连续分布的吸引子状态，稳定表征位置的同时可以实现状态间丝滑的转移。

该网络中每个神经元除了收到相互间的循环输入外，还收到来自外界的表征动物真实位置的连续移动输入(图2 b)。这个输入的强度由动物的行为状态调控，当动物处于清醒的运动状态时，其输入强度最强；反之当动物处于睡眠的休息状态时，则输入强度较弱。通过调整该输入的强度，模型就可以模拟动物的不同行为状态的变化。

A-CANN的最大特点就在于自适应机制的引入。这个机制在神经系统中非常常见，其体现为当神经元因为接收外界较强刺激而连续高频率释放动作电位后，其内在离子通道动力学会使得其活动强度降低，慢慢适应到一个较低的值。

在这个模型中，自适应机制通过一个负电流V来建模，其增长速率和位置细胞的活动强度U成正比，写作：

这种负向电流的引入使得A-CANN可以产生非常多有趣的动力学行为，其原因在于当负向电流的强度高于某一阈值后，网络原先稳定的吸引子状态将被破坏，而转变为连续移动的“行波状态”(图2 c)。换句话说，自适应机制为A-CANN的动力学内嵌入了一种“自发的运动性”。这种“自发的运动性”和外界输入强度的交互，诱发了丰富的时空模式动态。

四、统一机制揭秘：行为模式通过调控外界刺激与自适应电流强度塑造海马序列多样性

吴思团队发现，行为模式通过动态调控外界感觉输入与神经元发放率自适应强度的平衡关系，成为塑造所有海马体神经序列多样性的核心“开关”。当动物处于运动状态时，强外界输入会抑制自适应电流，此时连续吸引子网络中活动峰的传播速度由感觉输入主导，生成具有前瞻性的theta序列；而在静止或睡眠状态下，外界输入减弱，自适应电流的慢负反馈特性占据主导，此时网络内部“自发的运动性”会驱使神经活动沿着某个方向自发传播，形成回放序列。通过调节自适应强度这一单一参数，即可自然涌现静止、扩散、超扩散等多种回放序列动态。这种“行为-参数-动态”的层级调控机制，首次揭示了海马体如何通过极简的生物物理规则实现跨序列类型、跨行为状态的灵活切换，为理解记忆编码与提取的统一神经基础提供了全新视角。

五、理论驱动的三大实验预测与验证

图3 theta序列与回放序列的相关性

基于发放率自适应的统一机制，研究提出theta序列与回放序列的动态特性由同一适应强度参数共同调控的核心预测（图3）。运动状态下，较强的适应强度会延长theta序列的扫描范围；而静止状态下，相同强度的适应会增强回放序列的扩散性。这一预测在动物实验中得到直接验证：跨动物数据显示，theta序列长度与回放序列扩散性呈显著正相关，且同一动物在不同行为状态下的记录也证实，长theta序列对应的回放扩散性显著高于短theta序列。进一步排除位置场大小和解码精度等干扰因素后，这种跨序列关联依然稳健，表明theta序列的“前瞻性规划”与回放序列的“记忆巩固”功能可能通过单一机制协同实现，为理解海马体认知功能的整合提供了关键实验证据。

图4 回放序列在清醒和睡眠状态下扩散性的不同

统一机制进一步预测，行为状态（清醒/睡眠）通过调节发放率自适应强度，导致回放序列的扩散性出现系统性差异（图4）。清醒状态下较强的自适应强度会驱动回放序列呈现超扩散动态（跳跃式空间转移），而睡眠状态下较弱的自适应强度则使其偏向扩散动态（缓慢传播）。这一预测在同一动物的跨状态实验中得到验证——通过LFP记录识别清醒期与后续睡眠期的尖波涟漪事件（SWRs），发现清醒期回放的扩散性显著高于睡眠期，且单个动物不同行为状态的记录显示，清醒期回放步长分布呈现更长尾的超扩散特征，而睡眠期则接近布朗运动的高斯分布（图6d）。进一步分析排除了任务类型差异的干扰（均为W形轨道空间交替任务），证实这种动态分异源于状态依赖性的自适应强度调制，而非外部环境或实验范式的影响。这一发现首次在个体层面揭示了行为状态与神经序列动态的因果关联，为理解记忆巩固的时间窗口特异性提供了全新视角。

图5 gamma振荡下神经活动与回放步长的反相位锁定

统一机制进一步揭示，发放率自适应与神经振荡的动态耦合可精确调控回放序列的时空精细结构（图5）。当gamma振荡（25-50 Hz）处于峰值相位时，较强的兴奋性输入会增强神经元群体活动，这种高活动水平通过抵消自适应电流的负反馈，限制活动峰的移动，导致回放步长显著减小（局部精细扫描）；而当gamma振荡处于谷值相位时，兴奋性输入减弱，自适应电流的负反馈占据主导，活动峰得以快速转移，形成大回放步长（远程跳跃）。这一“反相位锁定”现象在模型与实验中均得到验证——CAN模型显示，回放步长与群体活动随外部gamma振荡呈现完美反相关；动物实验数据进一步证实，大回放步长集中出现在gamma谷值相位（神经活动低），小步长则对应峰值相位（神经活动高），且这种相位锁定关系与解码精度无关（回放扩散性不受尖峰数量影响）。这一发现首次阐明了高频神经振荡如何通过自适应机制塑造回放序列的动态切换，为理解记忆编码的时间精度调控提供了全新视角。

六、总结

吴思团队的研究通过理论建模与实验验证相结合，揭示了发放率自适应是调控海马体神经序列多样性的统一底层机制，为长期碎片化的序列研究领域提供了突破性的整合框架。在理论层面，该研究创新性地将连续吸引子网络与神经元发放率自适应动力学耦合，证明通过单一参数的调控，即可自然涌现theta序列的“前瞻性”扫描与回放序列的静止、扩散、超扩散等多种动态模式。这种极简机制不仅打破了传统理论对不同序列类型的割裂解释，更首次实现了跨行为状态与序列类型的统一建模。在实验层面，跨序列关联、状态依赖、振荡耦合等三大核心预测均得到系统性验证，为认知神经科学领域提供了从微观神经元特性到宏观认知功能的完整因果链条。

参考文献

【1】Chu T, Ji Z, Zuo J, et al. Firing rate adaptation affords place cell theta sweeps, phase precession, and procession[J]. Elife, 2024, 12: RP87055.

【2】Ji Z, Chu T, Wu S, et al. A systems model of alternating theta sweeps via firing rate adaptation[J]. Current Biology, 2025, 35(4): 709-722. e5.

【3】Muessig L, Lasek M, Varsavsky I, et al. Coordinated emergence of hippocampal replay and theta sequences during post-natal development[J]. Current Biology, 2019, 29(5): 834-840. e4.

【4】Burgess N. Grid cells and theta as oscillatory interference: theory and predictions[J]. Hippocampus, 2008, 18(12): 1157-1174.

【5】Tsodyks M V, Skaggs W E, Sejnowski T J, et al. Population dynamics and theta rhythm phase precession of hippocampal place cell firing: a spiking neuron model[J]. Hippocampus, 1996, 6(3): 271-280.

【6】McNamee D C, Stachenfeld K L, Botvinick M M, et al. Flexible modulation of sequence generation in the entorhinal–hippocampal system[J]. Nature neuroscience, 2021, 24(6): 851-862.