今晚直播| 骆利群院士团队Nature背靠背一作报告| 神经网络重塑：从发育的角度理解神经环路功能

研

究

介

绍

在浩瀚的大脑宇宙中，数千亿个神经元如何精确识别并锁定其特定的伙伴，形成高度有序且功能各异的神经环路，是神经科学领域一个长期悬而未决的核心谜题。突触连接的特异性问题是理解大脑结构与功能如何从发育蓝图中诞生的关键。

2025 年 11 月 19 日，斯坦福大学骆利群团队（博士后吕程与博士生李卓然为共同第一作者）在顶级期刊《Nature》上背靠背发表两篇论文——Repulsions instruct synaptic partner matching in an olfactory circuit 和 Rewiring an olfactory circuit by altering cell-surface combinatorial code。他们以结构精密的果蝇嗅觉系统为模型，不仅首次系统阐明细胞表面蛋白的组合密码是决定突触特异性的核心分子逻辑，更史无前例地证明，通过理性重写这套密码，即可可预测地、程序化地重构神经连接。这两项工作相辅相成，标志着我们对于神经连接建立机制的理解，已从传统的描述性研究，正式迈入了可编程、可调控的全新阶段。

精密的排斥机制：神经连接的“安全卫士”

果蝇的触角叶为研究突触特异性提供了一个近乎完美的模型。其中，约50种类型的嗅觉受体神经元（ORN）的轴突，会与相应类型的投射神经元（PN）的树突，在被称为“嗅小球”的微结构中形成精确的一对一连接。在发育过程中，PN的树突首先搭建出粗略的拓扑框架，随后ORN的轴突伸出多个探索性的临时分支。最终，只有与正确伙伴的接触得以稳定并形成突触，而那些指向错误目标的错误分支则会迅速回缩——这一精确的“修剪”过程暗示，除了已知的吸引信号，必然存在一套主动的排斥机制在充当“安全卫士”，实时清除不恰当的连接尝试。

为揭开这一机制的面纱，研究团队基于单细胞转录组数据，将目光聚焦于处理不同信息素的一对相邻嗅小球VA1d与VA1v。通过对36个候选基因的系统性筛选，他们成功鉴定出三组关键的排斥性细胞表面蛋白对：Toll2–Ptp10D、Fili–Kek1、Hbs/Sns–Kirre。这些蛋白在ORN与PN之间呈现出精巧的互补表达模式。例如，排斥配体Toll2在VA1v-PN中高表达，而其受体Ptp10D则在可能错误入侵的VA1d-ORN中富集，暗示二者通过跨细胞相互作用，主动“推开”不应连接的伙伴。

功能实验为此提供了确凿证据：当敲除任一对排斥蛋白时，ORN轴突便会迷失方向，错误地投射到邻近的嗅小球；相反，如果在ORN中异位过表达其本不该有的排斥配体（如VA1d-ORN中过表达Toll2），它会主动排斥自己原本的正确伙伴VA1d-PN；而若同时抑制该配体对应的受体（如去除VA1d-PN中的Ptp10D），则能挽救这一错误连接。这一系列精密的遗传操作，清晰无误地证明了Toll2与Ptp10D以“配体-受体”的形式，执行着特异的排斥指令，是确保正确配对的分子守门员。

组合编码的逻辑：从理解到重编程

研究发现，Fili–Kek1与Hbs/Sns–Kirre等其他排斥蛋白对也在不同神经元亚型中以类似逻辑运作。值得注意的是，单个排斥信号的缺失往往只引起轻微的表型，而同时干扰多个信号则会导致显著的连接混乱。这揭示了排斥机制的核心在于“组合编码”——特异性由多种信号的叠加模式共同决定，而非单一分子。进一步分析表明，这些排斥性CSP像一套模块化的“分子字母”，在不同类型的ORN和PN中被重复使用，每种PN通常高表达一到两种排斥信号，用以排除绝大多数错误选项，同时为正确伙伴的接入保留“绿色通道”。

如果说第一项研究破译了维持固有连接的“排斥密码”，那么第二项研究则大胆地向前迈出了一步：能否通过重写密码，主动“重编程”神经连接？ 为此，团队首先利用单细胞RNA测序，系统绘制了所有ORN和PN类型中数十种CSP的表达图谱，证实每一对特定的ORN-PN连接都由一套独特的CSP组合所定义，构成了指导其特异性选择的分子身份密码。

研究人员选择了一个与求偶行为相关的环路作为验证平台：通常，DA1-ORN负责检测抑制求偶的信息素cVA，并连接其标准伙伴DA1-PN；而VA1v-PN则处理促进求偶的信息素PA。研究团队设计了一套精妙的“三重策略”，在DA1-ORN中同时操纵五个关键CSP的表达：1）增强其对原伙伴DA1-PN的排斥力；2）削弱其对新目标VA1v-PN的排斥力；3）引入与新伙伴VA1v-PN相匹配的吸引信号。令人惊叹的是，这一组合干预成功地、几乎完全地将DA1-ORN的轴突从原目标“转接”到了VA1v-PN，实现了连接的精准重定向。

从结构到功能：完整证据链的验证

解剖学的成功重构仅仅是第一步。研究团队进而提供了从结构到功能再到行为的完整证据链。功能层面，利用双光子钙成像技术，研究人员发现被“重编程”后接收DA1-ORN输入的VA1v-PN，果然开始对cVA信息素产生强烈的电生理响应，证明新的突触具备了完整的功能活性。更关键的行为学实验显示，经历了环路重连的雄蝇，其求偶行为发生了根本性改变——它们对其他雄蝇的求偶行为显著增加。这恰好与cVA信号原本通过DA1-PN抑制求偶，而现在被错误地导入了促进求偶的VA1v通路这一预测完全吻合。为证明此策略的通用性，团队还将VA1d-ORN成功重定向至三个不同的PN亚型。尽管这些嗅小球的局部微环境各异，但相同的组合密码重写逻辑依然奏效，重定向后的神经元均在功能上获得了对新气味的特异性响应。这强有力地证明了，CSP组合密码是超越局部环境、决定连接特异性的普适性指令。

深远意义与未来展望

两项研究共同描绘了神经连接建立的基本组织原则：突触特异性并非由某个“特权分子”决定，而是由细胞表面蛋白的组合密码精确调控，通过排斥性信号（“禁止入内”标志）与吸引性信号（“欢迎垫”）的动态平衡来实现。尤为震撼的是，即便在一个包含数十种CSP的复杂系统中，仅需理性操控少数几个关键蛋白，便能有效改写连接图谱，这为神经环路的“分子手术”提供了理论基础。

这些发现深刻改变了我们对神经发育分子逻辑的理解：特异性源于冗余与组合。正如使用部分重叠的字母表拼写出不同单词，神经元利用一组有限的、模块化的CSP，通过不同的组合模式，编码出近乎无限的连接特异性。这种机制既保证了发育过程的稳健性（单一分子突变影响有限），也为神经系统在进化过程中创新连接模式提供了巨大的灵活性。

展望未来，能够按需、可预测地重新编程神经连接，这一能力具有划时代的意义。它不仅为在更深层次上解析大脑工作原理、构建因果性环路模型提供了前所未有的强大工具，也为治疗神经发育障碍、脑损伤后环路重塑、乃至设计新型脑机接口开辟了全新的战略方向。随着神经科学迈入一个更具机制洞察与工程设计能力的新纪元，这套被破译的“分子组合密码”，必将成为我们解读大脑连接图谱、最终实现神经环路功能工程化的重要基石。