伯桢生物（展位：E41）诚挚邀请您参加于2022年7月20-22日在杭州国际博览中心举办的BioCon Expo 2022 第九届国际生物药大会暨展览会。
本次大会以“展示硬实力·升级软实力，预见生物医药新世界”为主题，院士及权威PI领衔，180余位重量级嘉宾将受邀出席，并携数十家权威机构一起，共同推动我国生物药行业发展壮大。
bioGenous（伯桢生物）是全球领先的类器官技术产品和解决方案一站式供应商，拥有国际领先、自主知识产权的类器官技术，现已服务200余家新药研发企业、三甲医院、科研院所，客户遍布北京、上海、广州、深圳等全国多个主要城市。
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类器官在组织结构、细胞类型和功能等方面与来源组织高度一致，为生物医学基础研究、药物研发以及临床精准医疗提供了理想模型，在生物药领域，类器官可以赋能新药研发，缩短新药研发周期，提高药物上市率。
01.
类器官是什么？
类器官(Organoids)是指将成体干细胞或多能干细胞在体外三维培养形成的具有一定空间结构的组织类似物。类器官在组织结构、细胞类型、自我更新能力和功能等方面与来源组织高度一致，从而在发育生物学、疾病造模、精准医学、药物研发、基因和细胞疗法、感染和免疫以及再生医学等生物医学的多个领域展现出独特的优势。
类器官模型相比于其他模式更具优势，由于它们可以更接近正常机体的细胞组成和行为，因此更具现实与临床意义。
类器官与其他科研模型对比
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02.
CDE鼓励利用类器官作为非临床研究模型
CDE在2021年12月发布三条与基因治疗和细胞治疗相关的指导原则，首次将类器官列入基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则当中。
《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》
《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》
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03.
肿瘤类器官加速抗肿瘤药物筛选研发
2022年4月，西班牙巴塞罗那生物医学研究院（IRB Barcelona）与荷兰生物公司Merus（MRUS.N）的研究团队在Natuer Cancer上发表的研究论文展示了科学家们首次使用患者来源的类器官库对500多个双特异性抗体进行筛选，发现了名为 MCLA-158 的 EGFR × LGR5 治疗性双特性抗体，该抗体在选择性靶向结直肠癌肿瘤干细胞的同时不会损伤正常器官，对于KRAS突变的结直肠癌干细胞也有很好的疗效[1]。该研究成果为医药公司利用类器官技术进行药物发现提供了新的策略。
在药物研发的早期阶段（本研究中是治疗性抗体）使用类器官，有助于识别那些对大多数患者有效，或者甚至对携带特定突变的肿瘤有效的药物。而且，使用健康组织的类器官具有另一个优势，那就是可以识别出药物对器官的副作用。这种方法使得研究人员能够评估药物对健康细胞的伤害，从而在研究的早期阶段就可以筛选出那些毒性较大的抗体。
肝母细胞瘤发病机制不清，缺乏靶向药物。利用人胚胎类器官诱导成人肝母细胞瘤类器官，形成的人肝母细胞瘤类器官移植到NSG免疫缺陷小鼠肝包膜下，可生长为人肝母细胞瘤，通过进一步代谢组学分析发现Hippo-YAP激活导致人胚肝类器官一碳代谢紊乱，揭示YAP1-G9a轴是肝母细胞瘤发生的分子机制，且组蛋白甲基转移酶G9a拮抗剂可有效干预肝母细胞瘤发生发展[2]。
人源类器官揭示肝母细胞瘤发生关键驱动因素及机制
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04.
类器官与肿瘤免疫相结合
今年4月发表在Nature上的一篇题为Programme of Self-Reactive Innate-Like T Cell-Mediated Cancer Immunity的研究论文展示了肿瘤类器官与免疫相结合的策略：通过病人的肿瘤样本建立肿瘤类器官模型，将其与来自病人外周血的淋巴细胞，进行一段时间的的共孵育，可以产生真正具有肿瘤杀伤活性的特异性T细胞，且并不会对正常组织进行杀伤，这进一步推动了肿瘤免疫治疗的发展[3]。
肿瘤类器官与自体外周血淋巴细胞共培养策略
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05.
类器官应用于药物毒性检测
类器官为药物的开发、药物的功能性研究提供了一个重要的工具。发表在Gastroenterology上的一篇名为High-Fidelity Drug-Induced Liver Injury Screen Using Human Pluripotent Stem Cell-Derived Organoids[4]的论文展示了类器官在药物毒性检测中的应用。
研究团队建立了一种人诱导性多能干细胞（hiPSC）来源的肝脏类器官：一，从基因表达和功能两方面证明了他们所构建的类器官的可靠性；二，通过单细胞测序验证了他们所建立的类器官包含了不同的肝脏细胞群体，部分模拟了原代肝脏细胞信息；三，随后通过结合蛋白表达和电镜结构的分析，验证了他们构建的肝脏类器官HLOs是具有极化的人肝脏细胞，存在于内腔，周围环绕着小管状结构，类似于体内肝组织，并通过更深入的验证表明其具有胆汁酸的产生和运输特性。
在接下去的研究中，研究团队建立了一个基于384孔板的高速实时成像平台，对已经上市的238种药物进行毒性的验证，包含32个阴性对照和206个已经报道的有肝损伤的药物，每个药物测试4个浓度，实验结果表明该平台可以筛选识别出具有潜在毒性的化合物。在随后的研究中利用该平台筛选了可以减轻肝损伤的药物。
参考文献：
[1] Herpers B, Eppink B, James MI, et al. Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors. Nat Cancer. 2022;3(4):418-436.
[2] Yang L, Chen J, Liang J, et al. Modeling hepatoblastoma development with human fetal liver organoids reveals YAP1 activation is sufficient for tumorigenesis. Protein Cell. 2022;13(9):683-688.
[3] Chou C, Zhang X, Krishna C, et al. Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity. Nature. 2022;605(7908):139-145.
[4] Shinozawa T, Kimura M, Cai Y, et al. High-Fidelity Drug-Induced Liver Injury Screen Using Human Pluripotent Stem Cell-Derived Organoids. Gastroenterology. 2021;160(3):831-846.e10.
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