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Cancer Cell ｜获得性半鳞化分化揭示膀胱癌新型治疗策略

伯桢类器官

2023-05-06

导读：伯桢科学聚集：类器官助力膀胱癌研究

膀胱癌是一种非常普遍的疾病，发病率和死亡率都很高，每年有超过50万人被诊断患有膀胱癌，其中约40%的人死于膀胱癌。肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)是最常见和最致命的膀胱癌类型。尽管最近在靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，但以顺铂为基础的化疗仍然是不可切除和转移性MIBC的一线治疗方法。它也越来越多地被用作手术和放疗前后的新辅助或辅助治疗。不幸的是，大多数患者迟早会产生化疗耐药性。

限于MIBC基因工程小鼠模型耗时昂贵等因素，Manli Wang, Xuelan Chen等人于2022年9月在Cancer Cell上发表了题为“Acquired semi-squamatization during chemotherapy suggests differentiation as a therapeutic strategy for bladder cancer”文章，作者在体外构建了人源膀胱类器官，通过CRISPR-Cas9基因组编辑，将⼈类MIBC相关的主要遗传信息改变，包括Trp53和Pten基因的敲除以及Myc基因的过表达⼀起引⼊类器官，再将基因编辑成功的类器官移植到小鼠中，在⼩⿏中建立了具有基因组编辑的PDOX模型，这些基因能够在小鼠体内驱动程序，从而建立了类器官原位MIBC⼩⿏模型。原位移植的类器官在⼩⿏的膀胱中存活并随着时间的推移⽽⽣⻓，通过核磁共振成像在移植部位观察到病变，并在小鼠体内检测到膀胱癌患者的关键临床特征：⾎尿。最终，这些⼩⿏都死于膀胱增⼤，肿瘤特异性地表达了⼈类膀胱癌的特征基因，再现⼈类疾病的组织学和分⼦特征从而验证了基因⼯程膀胱类器官的原发性和原位MIBC⼩⿏模型的成功建立。

该⼩⿏模型可以重现顺铂加吉⻄他滨治疗治疗膀胱癌的整个化疗过程。肿瘤的生长经历显著的被抑制和复发耐药的过程。复发的MIBC 获得了耐药性，通过验证比较发现Ki67+敏感性细胞数量减少是造成化疗敏感和肿瘤耐药性的主要原因。最关键的是，他们发现鳞状细胞的标记物在耐药性肿瘤中呈阳性，与未经治疗的肿瘤形成鲜明对比。

为了深层次了解MIBC在化疗过程中的细胞和分⼦变化，通过scRNA-seq分析敏感和耐药肿瘤。结果表明：与敏感性肿瘤相⽐，耐药性肿瘤组织表现出明显的鳞状分化，其特征是细胞出现有序排列的纺锤核、细胞⻆化困难、具有细胞内桥和多边形恶性细胞巢现象。这些结果表明，鳞形化与膀胱癌的后天化学抗性有关。通过对⼩⿏进⾏连续化疗实验模拟临床实践中的多轮化疗，RNA-seq和RT-qPCR显示，化疗后鳞状特征基因上调，并且在治疗四次的肿瘤中进⼀步上调。组织学分析显示，在多轮化疗后，肿瘤细胞逐渐出现鳞状分化。与此相对应的是⼈类MIBC的患者源性异种移植物（PDX）也表现出逐渐增加的鳞状特征，表现为鳞状标记CK5和p40表达增加、细胞有序排列且细胞核为纺锤形。

通过scRNA-seq进⼀步比较接受化疗和⽆化疗的MIBC患者的肿瘤组织细胞，团队注意到⼀种在各种⼈类癌症中⾼度表达的溶酶体半胱氨酸蛋⽩酶（CTSH）在化疗过程中显著增加，为了测试CTSH在耐化疗MIBC中的作⽤，科学家利用CRISPR-Cas9在耐药肿瘤衍⽣的类器官中编辑Ctsh基因。通过比较Ctsh基因编辑类器官PDOX模型的耐药性、生长速率及鳞状分化分子特征，确定了Ctsh基因的过表达导致了肿瘤鳞状化相关基因Krt5和Krt14的表达上调，使肿瘤产生耐药性，为了进一步证明该基因的功能，团队使用CTSH抑制剂E64治疗化学敏感和耐药的肿瘤类器官，发现E64通过TNF途径治疗MIBCs，使得耐药肿瘤类器官⽐敏感肿瘤类器官对E64更敏感。从而证明CTSH对于MIBC的化疗抗性的重要性。这些数据表明，半鳞状化与MIBC的化学抗性密切相关，抑制CTSH表达可以促进其完全鳞状分化。

在这篇文章中，作者结合基因编辑、类器官培养与类器官移植等技术巧妙揭示了MIBC化疗过程中产生耐药的机制，并借此模型找到解决临床上常见化疗耐药的方法途径，提供了新的治疗策略。在这里我们可以看出，类器官在阐释人类基础疾病发生及治疗中能够发挥很好的作用，在推动人类疾病治疗策略，降低治疗成本上发挥着重要功能。

▍以上内容来自伯桢生物编辑部

撰文：王栋

编辑：噗啦啦啦啦

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