引言
胃癌是全球第五大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因，每年新发病例超100万例。幽门螺杆菌作为I类致癌物，感染全球超50%人口，是胃癌发生的主要诱因。其通过慢性非萎缩性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌的级联过程推动胃粘膜癌变，机制涉及诱导氧化应激、DNA损伤、抑制修复及触发炎症反应等。
ACVR1（激活素A受体1）是转化生长因子β（TGFβ）家族成员，在多种肿瘤中作为致癌“启动子”促进细胞增殖；POLD1编码DNA聚合酶δ催化亚基，是同源重组（HR）修复双链断裂（DSB）的关键分子；IRF3（干扰素调节因子3）参与基因转录调控，与免疫应答相关。然而，三者在幽门螺杆菌感染诱导胃癌发生中的关联及机制尚未明确。本研究旨在揭示ACVR1在该过程中的作用及分子机制，为幽门螺杆菌相关胃病的防治提供新靶点。
2025年2月9日，江西省南昌市南昌大学第一附属医院祝荫教授团队在Gut Microbes期刊上在线发表题为“Helicobacter pylori infection induces DNA double-strand breaks through the ACVR1/IRF3/ POLD1 signaling axis to drive gastric tumorigenesis”的研究性论文。该研究发现 ACVR1 可通过抑制IRF3对POLD1的转录激活，导致DNA双链断裂积累，从而促进幽门螺杆菌感染诱导的胃癌发生。
研究团队使用伯桢生物的胃癌类器官试剂盒 Gastric Cancer Organoid Kit (Serum-free)（K2179-GC）、肿瘤类器官基础培养基 Cancer Organoid Basal Medium (Serum-free)（B213152）、类器官传代消化液 Organoid Dissociation Solution（E238001），成功构建了人胃癌类器官，基于胃癌类器官模型，作者发现H. pylori感染导致胃上皮类器官中ACVR1表达上调，并进一步使用模型验证H. pylori感染通过ACVR1/IRF3/POLD1信号轴介导DNA损伤。
H. pylori感染导致各类胃上皮模型中ACVR1表达上调
在先前的研究中，研究人员观察到胃癌组织中ACVR1表达升高，且与胃癌患者不良预后相关，为了更深入地探究ACVR1与H. pylori感染之间的相互作用，研究人员使用各类体内体外模型探究其关联。结果显示，AGS细胞系及患者来源的胃类器官模型均发现，与未感染的对照组相比，H. pylori感染后ACVR1表达显著升高。在体内小鼠模型，同样发现感染后ACVR1表达上调，同时AB/PAS染色显示H. pylori感染小鼠胃组织中蓝色染色的杯状细胞大量存在，表明H. pylori感染促进了胃黏膜病变的发展。总之，H. pylori感染不仅在体外和体内引发病变，还导致ACVR1表达异常上调。（图1）
图1 H. pylori感染导致各类胃上皮模型中ACVR1表达
ACVR1下调POLD1表达，导致DNA双链断裂积累
为探究ACVR1在胃癌发生中的潜在作用，基于先前研究，研究人员对ACVR1敲除的AGS细胞系进行了转录组分析。基因集富集分析（GSEA）显示，ACVR1敲除后同源重组（HR）修复通路被显著激活，DNA聚合酶（POLD1和POLD2）在ACVR1敲除细胞中表达显著上调，故推测ACVR1可能通过调控POLDs来阻碍DNA修复。为验证猜测，研究人员在胃上皮AGS细胞中进行了ACVR1沉默和过表达实验，ACVR1上调显著抑制了细胞系和胃类器官中POLD1的mRNA和蛋白水平，DNA损伤关键因子γ-H2AX表达显著增加。综上所述，ACVR1激活会抑制POLD1表达，并在幽门螺杆菌感染过程中诱导DSB。（图2）
图2 ACVR1下调POLD1表达，导致DNA双链断裂积累
H. pylori感染下调POLD1表达，导致DNA双链断裂积累
鉴于POLD1在DNA损伤修复机制中的关键作用，研究人员推测H. pylori可能通过下调POLD1促进DSBs的发生。首先，研究人员检测了H. pylori感染对POLD1表达的抑制作用，通过WB、免疫荧光等方法，在AGS细胞系及胃类器官模型中均发现H. pylori感染导致POLD1表达下降，γ-H2AX水平显著升高，对H. pylori感染的INS-GAS小鼠胃组织免疫组化分析得到相同结果。为探明POLD1抑制是否介导H. pylori诱导的DNA损伤，研究人员检测了POLD1敲除或过表达对γ-H2AX的影响，POLD1敲除加剧了H. pylori诱导的γ-H2AX升高，而POLD1过表达则消除了这种效应。综上，H. pylori感染通过下调POLD1表达来促进DSBs的发生。这一发现为阐明H. pylori致癌的分子机制提供了新的理论依据。（图3）
图3 H. pylori感染下调POLD1表达，导致DSBs积累
H.pylori感染通过激活ACVR1，介导POLD1导致DNA双链断裂积累
基于上述发现，研究人员进一步探究H. pylori感染是否通过ACVR1依赖性途径促进POLD1介导的DSBs。实验数据显示，在AGS细胞中，敲低ACVR1能显著提升H. pylori感染后POLD1的mRNA和蛋白水平。为验证ACVR1对POLD1和DSBs的调控作用，研究人员在AGS细胞中瞬时过表达ACVR1。正如预期，ACVR1过表达增强了H. pylori感染对POLD1表达的抑制效应。综上，H. pylori感染通过激活ACVR1表达促进POLD1介导的DSBs积累。该发现揭示了ACVR1-POLD1调控轴在H. pylori致基因组不稳定性中的特异性作用机制。（图4）
图4 H.pylori感染通过激活ACVR1，介导POLD1导致DSBs
IRF3直接结合POLD1启动子诱导其表达
为深入探究H. pylori感染中ACVR1介导POLD1抑制的分子机制，研究人员发现ACVR1定位于细胞膜，而POLD1存在于细胞核内，鉴于ACVR1能在mRNA和蛋白水平调控POLD1，推测特定转录因子可能介导了这一调控过程。生物信息学分析在POLD1启动子区鉴定出IRF3结合位点，且ACVR1敲除显著上调IRF3表达。CHIP及荧光素酶报告等功能实验证实：H. pylori感染通过抑制IRF3活性，使其与POLD1启动子P位点结合能力降低，从而导致POLD1转录抑制。该发现揭示了ACVR1-IRF3-POLD1调控轴在H. pylori诱导DNA损伤中的关键作用。（图5）
图5 IRF3直接结合POLD1启动子诱导其表达
H. pylori感染通过ACVR1抑制IRF3/POLD1轴并触发DNA损伤
为阐明IRF3与H. pylori的关联，研究人员首先检测了H. pylori 感染对IRF3活性的影响。结果显示，感染显著降低IRF3总蛋白及磷酸化蛋白水平。通过IRF3敲除和过表达实验证实，IRF3沉默导致AGS细胞中POLD1表达下调，同时H. pylori感染对POLD1的抑制作用可被IRF3敲除增强，免疫荧光和彗星实验显示，IRF3沉默加剧H. pylori诱导的γ-H2AX核焦点形成和DNA损伤。为探究ACVR1在信号轴中的作用机制，共定位分析发现，ACVR1敲除促进IRF3与POLD1的共定位，而过表达ACVR1则削弱此效应。机制上，ACVR1沉默上调IRF3表达，而过表达则下调IRF3。值得注意的是，ACVR1过表达加剧的γ-H2AX焦点和彗星尾形成可被IRF3过表达质粒转染所缓解。本结果表明，H. pylori感染通过诱导ACVR1表达，抑制IRF3/POLD1信号通路，最终导致DSBs的累积。（图6）
图6 H. pylori感染通过ACVR1抑制IRF3/POLD1轴并触发DNA损伤
ACVR1抑制剂显著改善H. pylori感染诱导的胃黏膜病理损伤
为评估ACVR1在H. pylori感染所致胃黏膜病变中的作用，研究人员对H. pylori感染的INS-GAS小鼠给予ACVR1抑制剂DM3189治疗。组织学评估显示，H. pylori感染组小鼠出现明显胃部炎症和部分腺体化生，DM3189治疗组胃黏膜病理损伤显著改善，值得注意的是DM3189显著抑制感染小鼠胃黏膜中细胞增殖标志物Ki67及DNA损伤标志物γ-H2AX的表达，免疫荧光证实DM3189减少感染小鼠胃黏膜细胞中Ki67与γ-H2AX的共定位。综上，ACVR1抑制剂DM3189通过上调IRF3/POLD1表达，显著改善H. pylori感染所致的胃黏膜损伤和DNA损伤，且不影响细菌清除，展现出良好的治疗潜力。（图7）
图7 ACVR1抑制剂显著改善H. pylori感染诱导的胃黏膜病理损伤
ACVR1、POLD1和γ-H2AX在人类胃组织中的临床意义及其与H. pylori感染的关系
在完成体外和体内实验的基础上，研究人员进一步评估了ACVR1、POLD1和γ-H2AX在人胃组织中的临床意义。通过qRT-PCR、IHC、IF等方法，进一步表明，H.pylori阳性胃炎患者的胃组织中ACVR1表达显著增加，同时伴有POLD1表达的明显降低。这些临床组织研究结果证实了ACVR1激活与DNA损伤在H.pylori诱导胃癌发生过程中的相关性，为前期实验发现提供了临床证据支持。（图8）
图8 ACVR1、POLD1和γ-H2AX在人类胃组织中的临床意义及其与H. pylori感染的关系
总结
本研究通过细胞实验（HFE145、AGS）、类器官模型（人胃癌类器官）、动物模型（INS-GAS小鼠）及临床样本等多层面实验方法，证实了 ACVR1 在幽门螺杆菌感染诱导胃癌发生中的关键作用：其通过抑制 IRF3 对 POLD1 的转录激活，减弱 DNA 修复能力，导致 DNA 损伤积累，同时影响菌群平衡及胃粘膜屏障功能，最终促进癌变进程。ACVR1 抑制剂 DM3189 的有效性为幽门螺杆菌相关胃病的防治提供了新的靶点和策略，具有重要的临床转化价值。
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