研究范式 | 一项全球Meta分析解密类器官及器官芯片的发展现状

类器官（Organoids）是干细胞通过自组织形成的3D组织培养物，它与体内组织保持高度一致。而器官芯片（OoC，Organ-on-Chip）是一种支持细胞培养的微制造设备，通常包括微流控流，可复制类似于体内的微环境。在过去的十年里，类器官和器官芯片已经成为生理相关的模型，与2D细胞系和动物模型互补，甚至表现的更好。因此，它们越来越多地用于模拟器官生理学和疾病的发生发展。此外，它们被认为是药物开发和个性化诊疗的模型，如美国参议院今年批准的FDA现代化2.0法案，该法案特别提到包括类器官在内的模型可用于药物研发。

尽管类器官和类器官芯片被视为一种具有变革性的技术，但之前缺乏对该技术发展现状的Meta分析。而为了追踪类器官和器官芯片的研究进展，来自于挪威奥斯陆大学基础医学科学研究所的Jun-ya Shoji等人基于一种高质量文本挖掘方法，进行了类器官和器官芯片研究的全球Meta分析，该方法收集汇总自2010年以后发表的16000篇类器官和器官芯片相关的文献出版物，其中涵盖了149种器官和107种亚结构构建的类器官和器官芯片，包括不同来源的干细胞、130种疾病类型以及18种物种。这项全球Meta分析展示了类器官和器官芯片研究的全球多样性，并描绘其地理分布，为类器官未来研究工作提供了重要的参考依据。

作者收集汇总了自2011年发表的类器官和器官芯片学术成果，数据来源包括EMBASE、PubMed、Scopus、Web of Science四大数据库，搜索关键词包括organoid、tumor organoid、OoC(Organ-on-Chip)、ToC(Tumor-on-Chip)等。

结果表明，过去十年，类器官和器官芯片文献发表量呈现非常明显的增长态势，分别达到了41%和50%，其中有149种器官和107种子结构分别构建为类器官和器官芯片模型。早期类器官研究（2011-2014年）的组织来源大多数为小鼠，而近些年人体组织来源的类器官已经迅速取代了小鼠模型，目前占所有研究成果的70%以上，此外还有来源于蛇、猪、鸡、狗等物种的类器官模型。

胃肠道类器官是目前学术成果发表数量最多的研究领域，这其中包括这肠、胃、食管和胃食管交界处等组织，肠道组织进一步分为大肠和小肠等亚结构。

而神经类器官是目前学术成果数量第二多的领域，特别是最近三年发展迅速，特别是脑类器官，其中增长最明显的是前脑类器官，其他包括人类大脑亚结构，如小脑、中脑、纹状体、下丘脑和丘脑等。神经类器官还包括趋势模型，如血脑屏障、脉络膜丛、背根神经节、神经血管、神经免疫系统和脊髓等。

位于第三位研究领域是肝、胰腺和胆道（HPB）类器官，胰腺和胆道类器官最近发表数量增加，主要是人类胰岛和胆管模型的研究。

由于近几年COVID-19大流行，呼吸类器官的研究也取得较快发展，在COVID-19流行初期，人脑、肠道、肝和肺类器官被迅速广泛使用，以研究COVID-19病毒感染机制，随后是人气道和心血管模型。

其他值得关注的领域包括女性生殖系统、骨骼、内分泌（甲状腺）、耳（耳蜗）、口腔（舌头和牙齿）、毛囊和食道类器官等。

不同于类器官模型，器官芯片（OoC）模型除了包含人类细胞，还包括微流控用于细胞屏障功能、细胞界面、灌注和组织的力学性能以及免疫/组织界面等方面。因此，OoC模型主要用于人类疾病建模、药物测试和毒理学等领域。

其中心血管OoC模型是学术成果发表次数最高的研究子领域，反映了OoC模型在模拟心血管疾病表型方面的潜力，以及在检测心脏毒性方面的价值。OoC不仅为研究心肌和支持细胞（如成纤维细胞）提供了技术支撑，而且还在心血管疾病造模和药物反应中提供了心脏血管内皮内膜、血管周围壁位和背主动脉等。

与类器官模型类似，神经OoC模型和肝、胰腺和胆道（HPB）OoC模型是第二个和第三个最多的研究领域。神经OoC优势包括：i）控制神经回路中细胞的自组装、大小和连通性；ii）集成电极来刺激和测量神经回路的可能性；iii）屏障功能建模。同样，HPB OoC模型的高研究产出再次印证了肝脏在（药物）代谢中的关键作用，以及胰岛和肝脏在能量代谢中的关键作用，有利于推动肝功能衰竭和糖尿病等疾病的临床研究。

有趣的是，胃肠道OoC模型研究成果仅占6%，可能是因为类器官模型已被证明具有足够的预测性，特别是用于药物筛选等应用。

与类器官模型研究一样，最近对呼吸系统OoC的兴趣也是由于对COVID-19感染的人类模型的需求。

此外，像肾脏OoC能够模拟肾脏的基本结构和功能，因此可用于药物毒性筛选。其他值得关注的包括骨骼和软骨OoC、被用于研究人类女性生殖系统的OoC等。

提高OoC的生理复杂性和潜在的生物学相关性的一种方法是包括类器官，而不是单个细胞类型。另一种方法则是利用类器官来扩大细胞和/或诱导分化为特定的细胞命运（例如类器官来源的上皮细胞），以用于OoC。类器官芯片已经出现在200多篇研究文章中，其中大多数主要来自于近几年。

肠道和大脑芯片上的类器官是最常见的类器官芯片模型，最近的一项重要进展是利用类器官来源的上皮细胞建立了厌氧人体肠道芯片，因为这使在生理相关的微生物多样性水平上研究肠道-微生物群的相互作用成为可能。此外，人类肠道器官芯片模型用于研究复杂病理生理过程，如COVID-19感染，母乳寡糖影响肠道微生物和肠道屏障功能等。脑类器官芯片模型已用于多种研究方向，包括乳腺癌来源的外泌体对人类神经发育的影响、暴露于阿片类受体激动剂后的人类神经炎症的影响。

此外，还有一些研究成果报道了多种组织结合的类器官芯片模型，如人肝-心脏类器官芯片模型用于检测肝脏代谢对抗抑郁药前药对心脏的影响，人甲状腺肝类器官芯片用于模拟稳态和化学诱导的甲状腺激素扰动，肝-胰岛类器官芯片研究糖尿病患者的胰岛素分泌和葡萄糖利用等。

美国是类器官研究的最大贡献者，占研究成果总数的37%。欧洲研究区（ERA）贡献第二大者，研究成果占31%，其中欧洲研究区贡献最高的国家包括德国、荷兰和英国，而比利时和瑞典增长率高于平均水平。虽然中国是第三大贡献者，仅占类器官研究成果的11%，但中国的增长速度是全球平均水平的两倍，而美国和欧洲研究区则几乎没有增长。

而在人均类器官研究贡献方面时，荷兰、卢森堡和瑞士人均贡献最高。其中荷兰是类器官技术的先驱，它一直保持着强大的研究活动，特别是在胃肠道类器官研究方面。瑞士的高学术生产力表现在学术界和生物医学产业的结合，例如类器官先驱Hans Clevers领衔的罗氏制药研发部门和生物工程先驱Matthias Lütolf领衔的罗氏制药人类生物研究所。

在OoC的研究中，除了少数例外外，地理分布和类器官研究基本相似。排名靠前的国家分别是美国（占研究成果的35%），其次是欧洲研究区（ERA）（32%，其中荷兰和德国各占6%）和中国（9%）。

有上升趋势的国家/地区包括澳大利亚、加拿大、印度、日本、葡萄牙、西班牙和英国。而在人均研究贡献方面，瑞士、荷兰和卢森堡的OoC人均研究成果最高。此外OoC的研究主要集中在心血管和HPB OoC模型上。然而，荷兰在胃肠道OoC模型上的发表数量异常高，这反映了其在胃肠道类器官方面的开创性的成果和研究实力。

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