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SOX17协助早期结直肠癌进行免疫逃逸

伯桢类器官

2024-04-15

导读：伯桢本周科学聚集：SOX17协助早期结直肠癌进行免疫逃逸

免疫疗法在治疗肿瘤的过程中逐渐成为主要方法，但是仍然有许多肿瘤可以逃避免疫疗法的治疗，尤其在癌症前期或者早期的肿瘤是如何逃避免疫检测我们知之甚少。结直肠癌（CRC）在逃避免疫疗法方面是一个典型的例子，研究发现其原因在于结直肠癌具有高度免疫抑制的肿瘤微环境。在癌症的晚期，由于免疫抑制微环境已经成熟，因此鉴定癌症早期协调这种免疫功能失调微环境的机制，对于改进目前的免疫疗法至关重要。

近期，Ömer H. Yilmaz课题组与Judith Agudo课题组合作在Nature上发表了研究性论文《SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers》。在本研究中，作者利用结直肠癌类器官的体内移植方法全面分析了结直肠癌演变过程中的表观基因组和转录组学变化，发现了一种能够促进肿瘤免疫逃逸的关键因子SOX17。在结直肠癌类器官中SOX17转录因子被诱导从而促进肿瘤细胞分化成不被免疫识别的表型，抑制了肿瘤细胞对IFN-γ的反应能力，减少了效应CD8+ T细胞的浸润，从而形成了具有免疫抑制的肿瘤微环境，推动了结直肠癌早期肿瘤的形成和发展。

首先，作者将结直肠癌类器官移植到小鼠结肠，模拟体内结直肠癌由早期到晚期的演变过程，从而对结直肠癌演变过程中的转录组和表观遗传学变化进行了分析，结果发现小鼠体内的结肠环境会诱发结直肠癌类器官发生稳定的、可遗传的转录组和表观遗传变化，同时发现SOX17转录因子的转录水平显著上调，由此作者得出在小鼠体内结肠环境中移植结直肠癌类器官导致SOX17转录因子的表达上调。

图一：小鼠移植结直肠癌类器官生长对比

接下来，作者对SOX17转录因子在结直肠癌演变过程中的作用进行了探讨，利用CRISPR-CAS9技术制作敲除SOX17基因的结直肠癌类器官，然后移植到小鼠体内，结果显示SOX17缺失时只有6%的移植小鼠身上出现肿瘤，且肿瘤的体积明显小于对照组；并且，缺失SOX17还导致肿瘤呈现增强的免疫浸润现象导致肿瘤的生长受到严重抑制，而移植正常结直肠癌类器官的小鼠的免疫浸润表型则完全相反。而在免疫缺陷的小鼠中，敲除SOX17对于肿瘤的生长没有任何影响，结合以上三种结果，作者认为SOX17转录因子在体内通过阻止免疫浸润促进肿瘤的发展。

图二：SOX17缺失导致免疫介导的结肠肿瘤排斥反应

对于SOX17转录因子在肿瘤内如何调控相关的肿瘤免疫环境作者进行了更深入的研究，具有强大肿瘤杀伤能力的效应CD8+ T细胞是免疫肿瘤细胞的主要群体，通过对T细胞进行跟踪发现对照组中衰竭型CD8+ T细胞在第四周占主要地位，而在SOX17敲除的组中衰竭型CD8+ T细胞的比例显著下降。在进一步的研究中表明对照组中T细胞浸润在第四周后明显下降，而SOX17的敲除可以增强T细胞的浸润，且能够显著提高T细胞产生IFN-γ和TNF的能力。分析表明，IFN-γ的诱导通路是SOX17敲除类器官组织中上调最多的通路之一。因此，作者得出结论：在体内肿瘤发展过程中被诱导的SOX17作为转录因子可抑制癌细胞中IFN-γ信号通路基因表达，从而抑制活化的效应CD8+ T细胞发现肿瘤细胞，从而有效阻止了抗肿瘤T细胞免疫微环境的形成，保护结直肠癌不被清除。

研究后作者还对结肠腺肿瘤的SOX17的功能进行了分析，结果表明与结直肠癌类器官中功能一致，说明SOX17不仅对结直肠癌早期形成的肿瘤免疫微环境起作用还对结肠腺瘤的免疫逃逸反应至关重要，而且作者发现SOX17在结肠腺瘤和早期结直肠癌中的表达能力较强，表达水平与CD8+ T细胞浸润水平相反，从而促进了结肠腺瘤和结直肠癌的免疫逃逸。

图三：SOX17在结肠腺瘤/腺癌免疫逃避中的作用。

作者通过以上研究揭示了SOX17转录因子通过对肿瘤细胞的表观遗传学进行重新的编程，促进LGR5-干细胞的分化，抑制肿瘤细胞对IFN-γ的感知和反应能力阻止抗肿瘤T细胞对肿瘤细胞进行免疫清除造成结直肠癌形成的早期肿瘤抑制性微环境特别容易形成，就使得结直肠癌可以顺利形成和快速的发展。综上所述，SOX17通过抑制IFN-γ的感知和促进适应性免疫逃逸允许癌症的发展。

▍以上内容来自伯桢生物编辑部

撰文：崔

编辑：伯桢生物编辑部

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