汉斯·克莱弗斯（Hans Clevers）是荷兰著名的生物学家，目前担任罗氏公司（Roche）药物研究与早期开发（pRED）主管，以其在类器官研究领域的开创性工作而闻名。他的研究主要集中在干细胞生物学和组织再生，特别是开发了体外培养人类器官的类器官模型，这些模型可以模拟真实器官的结构和功能。Hans Clevers的研究不仅为基础科学提供了新的工具，还在疾病模型和药物筛选中具有广泛的应用潜力。他们团队的贡献使得我们能够更深入地探讨人类发育和疾病机制。在2023年的采访中，他讨论了类器官在药物研发中的重要作用，相关内容发表在《Nature》——“Nature Reviews Drug Discovery。”
以下是文章具体内容
Hans Clevers一直对科学的空白领域充满了浓厚的兴趣。他表示：“人类总是倾向于提出一些小问题，而这些问题的大部分答案往往早已为人所知，因为确认自己的想法会让人感到舒适。然而，至少在我的经验中，这并不是我们获得意想不到重大突破的方式。”克莱沃斯从一名免疫学家转变为分子遗传学家，再成为发育生物学家。“在我的实验室里，我们努力走出舒适区——探索那些我们甚至不知道该问什么的问题领域。然后，我们建立一个实验系统，进行干扰观察，以看看会发生什么。”
通过这种“干扰与观察”的基础研究方法，Hans Clevers多年来积累了关于T细胞发育、肠道成熟和结肠癌的重要见解。2009年，他偶然发现了一种将干细胞转化为类器官（即在试管中茁壮成长的“微型器官”）的方法，从而使他的兴趣转向了转化研究。
Hans Clevers说道：“我们意识到，这不仅是一门伟大的基础科学，还有着广泛的应用前景。”
自那时起，他便开始在自己的学术实验室、生物技术公司以及科学顾问委员会中探索类器官在药物筛选、疾病建模、临床试验设计和个性化医疗方面的应用机会。当他担任罗氏制药研究与早期开发部（pRED）主管时，他抓住机遇，将类器官研究推向新的高度。
如今，在工作一年后，他对未来挑战有了更全面的认识——不仅仅是类器官创新，还有药物发现与开发过程中的每一个环节。“我曾以为我了解药物研发有多复杂，但它比我想象得更加错综复杂且难以预测，”Hans Clevers说。“偶尔能取得成功简直就是一种奇迹。”包括类器官在内的新兴技术将显著提高成功率。
“I thought I knew how complicated drug development is. It is even more complicated and unpredictable than I’d expected”—— Hans Clevers
Q
您对 pRED 的类器官有什么愿景？
A
在我加入之前，已有研究者开始探索器官组织在药物开发中的重要性。在PRED内部，已经开展了相当广泛的工作，将人体小器官应用于安全性、毒性及药动学/药效学（PK/PD）等领域。然而，这些努力分散在整个组织中，并未形成有效的集中。
我坚信，人类类器官最终将弥补我们当前所进行的一切工作的缺陷。鉴于我已深入了解整个药物开发过程，我认为可以在每个环节实施人体器官模型——从靶点识别和验证，到安全性、毒性与PK/PD研究，再到临床试验中的分层，以及作为个性化医疗中预测患者反应的重要工具。
为了要实现这一目标，类器官模型必须经过充分验证。“验证”是此处的关键字。尽管关于如何使用类器官的许多构想并不新颖，但它们尚未按照行业或监管机构标准得到认可。而这种验证只能通过企业内部进行。
我期望在pRED的药物开发流程中应用类器官技术。为实现这一目标，我们正与学术界紧密合作，集中力量开展一项大型项目。我希望通过即将推出的计划，更有效地将我们的科学家与学术界连接起来。”
Q
您提到类器官将“补充”其他方法。您认为类器官如何与细胞和动物模型共存？
A
我认为，类器官最终可能会取代传统的细胞系，因为它们可以被标准化并实现长期生长，类似于细胞系的稳定性。我们使用多年的细胞系表现出高度的稳定性，而类器官同样具备这一特性，并且能够承载更多的信息。此外，类器官还可进行个性化处理。例如，可以从十个不同个体（如根据年龄、性别和种族背景精心挑选）中建立一个包含十种不同类型的类器官库，然后将这些作为细胞系使用。
在高通量筛选方面，情况则更为复杂。由于类器官无法平放在塑料培养皿中生长，其操作难度也大于传统细胞。然而，目前正在开发基于三维结构的筛选检测方法，这些方法通常依赖图像分析技术，并辅以人工智能算法，以便从三维筛选中提取比二维筛选更多的信息。我对此深信不疑，这一转变必然会发生。
正如前文所述，类器官将在缺乏其他模型时被用作安全性和毒性的筛选系统。目前已有实例表明，在某些新药研究申请中，大量数据——例如某案例中的所有数据——均来源于类器官或其他人体模型。这一趋势有望加速发展。
当然，制药科学仍依赖许多传统检测方法，其中一些因其作为黄金标准而难以替代。我们目前正在探索人类类器官模型与这些黄金标准模型并行应用时所产生的效果：其预测能力是否相当或更优？这是亟待解决的问题，我们已积极展开相关研究。”
Q
美国最近通过了一项新法律，食品药品监督管理局（FDA）在启动新药试验之前不再要求提供动物数据。动物福利组织对此欢呼称这是一个胜利，但科学是否已足够成熟，新法是否能带来显著的改变？
A
目前，有许多简明有效的安全性检测方法可以在体外模型中进行。例如，在Ames试验中，通过用某种药物处理细菌，以观察其是否会导致DNA变异。我认为我们能够更进一步，采用人体模型而非细菌模型，这一转变是可行的。
然而，动物并不仅仅是一些简单器官的组合。此外，类器官只是对真实器官的一种抽象，而非完美复制。因此，当给动物服用一种化合物后，其在肝脏中的代谢可能会影响到肠道和大脑，这样复杂的过程很难通过类器官模拟实现。必须在芯片上设置三个不同的器官，并确保它们之间的信息流动朝着正确方向进行。不论是动物还是人类，我们所面对的是复杂有机体。我始终认为，在真实生物体内测试药物总是具有必要性的。
Q
类器官领域如何努力提升其模型的完善性？
A
目前，类器官仅由特定的器官细胞构成，能够有效模拟这些细胞的功能。然而，它们缺乏免疫系统、血管及其他支持结构。在药物开发领域，对免疫介导疾病的优良模型存在着巨大的需求，包括免疫肿瘤学以及类风湿性关节炎和多发性硬化症等炎症性疾病。目前，我们针对这些病理状态所建立的模型仍然存在显著局限。我深信，如果我们能够构建更为完整的器官——许多人已经在积极探索将免疫系统各个元素植入类器官中——那么我们就能创建出更为精准的疾病模型。
这将是未来5至10年内该领域的一项重大任务。此外，同样重要的是验证我们的检测方法，以使高通量筛选设施及监管机构同仁相信这些检测手段确实具有实际应用价值。
Q
那么，关于更多的临床应用呢？例如，将类器官作为细胞疗法或用作纳入患者于临床试验的工具？
A
在发现类器官后，我们首先想到的是能够培育这些器官并将其移植到病人体内，从而解决一个重大的全球性难题。然而，这一过程极为复杂。
各公司也在积极思考如何更有效地利用细胞疗法，而CAR T细胞疗法领域或许能提供一种可持续的商业模式。我是国际干细胞生物学家大团体的一员，我们正在努力探索如何更好地运用这些见解，以推动细胞疗法的发展。但最终，我认为使用生长因子——即用于诱导干细胞转化为类器官的蛋白质——要比直接使用类器官本身更加简便。
随着我们对每种特定干细胞所需生长因子的理解不断加深，我们或许能够将这些见解转化为药物。然而，我不认为我们会在pRED中进行这项工作。
在开展第一和第二阶段试验的同时，我们还致力于建立类器官生物库。当我们跟踪参与这些试验的患者时，可以观察到患者衍生类器官对其反应预测效果如何。目前已发表论文中，预测准确率非常高，大约在85%-90%之间。在现实世界中，成功率可能低于这一数字。这是目前尚未实现的目标，但我们希望能够达成。
另一种应用则是将类器官药物敏感性检测用于个性化医疗，让现实中的患者去达成这个治疗过程。
Q
制作患者衍生类器官需要多长时间？
A
目前有报告指出，借助自动化和微流控技术完成这一过程需要大约一周的时间。因此，从治疗决策的角度来看，这一速度已显得相当迅速。
Q
加入pRED后，还有哪些技术引起了您的关注？
A
我们活跃于两个充满挑战的领域：基因疗法和基于寡核苷酸的疗法（Oligonucleotide-based therapies）。我认为这两个领域都极具吸引力。
在20世纪80年代，当我接受分子生物学培训时，我们曾相信能够清晰地描绘出基因疗法的发展路径——再花三年时间，人人皆可受益于这些治疗方法。然而，35年后，我们意识到这一过程远比预想中复杂。基于寡核苷酸的疗法同样面临类似挑战，例如反义药物和siRNA药物。
当然，我们的身体本能地抵御外来遗传信息，这正是自然界运作的基本原则。这些领域所面临的重要挑战在于如何将基因与核酸有效传递至目标组织。这一直是整个行业亟待解决的问题。不过，我感到兴奋的是，以前尝试过的方法如今开始在这两个领域发挥作用，而这些恰恰是我们罗氏特别关注的重要方向。
这些都是崭新的模式，而我们对如何充分利用它们仍处于探索阶段。
Q
鉴于您对未知事物的浓厚兴趣，您认为您的科学好奇心会将您引导回更基础的研究方向吗？
A
我相信任何科学家都会意识到，当你深入探讨某个问题时，它往往显得尤为重要。然而，如果偶然间转向了一个完全不同的问题，你可能会开始阅读相关文献，与他人交流，很快就会被另一个问题深深吸引。我曾经历过这样的情况。我发现转化科学所面临的整体挑战比我以往的科研生活更加难以预测。在学术实验室中，你几乎可以掌控一切，但偶尔也会有意外之喜。随着在药物研发领域的深入探索，你将不断遇到新的惊喜。目前，我的注意力完全集中在这些巨大的智力挑战上。
采访者：Asher Mullard 为了提升篇幅的精炼度和内容的清晰性，对问题与答案进行了适当编辑。
内容来源：
https://www.nature.com/articles/d41573-023-00030-y
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伯桢生物成立于2021年3月，2022年9月完成集团重组，总部立足苏州工业园区。致力提供类器官标准化产品和一体化技术服务，覆盖基础研究、精准医疗、药物研发三大细分应用场景。公司创始团队深耕类器官行业底层技术创新，先后搭建全球首例人源类器官新冠感染模型、母细胞瘤发生模型等多疾病模型与新药研发平台，国际首台首制类器官场景设备及AI药物筛选平台，及基于组织及肿瘤微环境解析的创新类器官模型构建平台。拥有覆盖多谱系、多癌种类器官的全链条试剂、试剂盒产品，及全流程CDMO、CRO技术服务。伯桢生物秉承“引领医药创新，共享模型价值”的愿景，以国际一流的研发科技人才为核心，以“全球领先类器官模型平台”为使命，坚持优质和高效的服务，切实提升客户新药研发效率和基础研究能力，让好药更早惠及大众。
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