2022 年 8 月 5 日，美国食品和药物管理局批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu, Daiichi Sankyo, Inc.) 用于不可切除或转移性 HER2-low (IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 的成人患者，这些患者之前在转移性环境中接受过化疗，或在完成辅助化疗的6个月内发生疾病复发。其中IHC表示免疫组化，ISH表示原位杂交。该药物可用于不可切除或转移性 HER2低表达（免疫组化 1+或2+ /原位杂交阴性）乳腺癌成人患者，这将打破仅HER2阳性患者才可使用靶向药物治疗的尴尬局面，给更多的乳腺癌患者带来希望。
乳腺癌抗HER-2靶向药物机制
原癌基因人表皮生长因子受体-2（human epidermalgrowth factorreceptor-2，HER-2）基因，即C-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为 185kD的跨膜受体样蛋白HER-2。
HER-2是酪氨酸激酶受体ERBB家族的成员之一，为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER-2蛋白主要通过与家族中其他成员，包括 HER-1（EGFR）、HER-3和 HER-4形成异二聚体而与各自的配体结合。
HER-2蛋白介导的信号转导途径主要有 RAS/RAF/ 分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径，磷脂酰肌醇 3 羟基激酶（PI3K）/AKT 途径，信号转导及转录激活（STAT）途径和磷酸酯酶 C（phospholipase C，PLC）通路等。HER-2的变异形式包括过表达、突变以及扩增。HER-2过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。
HER-2过表达检测方式概述
目前针对HER-2过表达的检测，主要分为免疫组织化学（IHC），荧光原位杂交技术（FISH），IHC检测蛋白水平，FISH检测基因水平；并且根据NCCN指南（2022版）以及CSCO诊疗指南，都对两种检测方式进行了说明，如下：
而在病理工作者诊断的实际工作中，相较而言，更关注的则是IHC 3+或2+，评分为0或1+的并不受关注。
而在2022年6月的最新版NCCN指南中也是提到，建议Enhertu用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及HR阳性对内分泌治疗无效的HER2低表达（IHC 1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者。除此之外，ASCO Guidelines也对Enhertu适应症有了更新。目前，Enhertu已经成为各大指南推荐用于HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物。
T-DXd是什么？
根据DESTINY-Breast04 III期试验的结果，激素受体阳性（HR+）或激素受体阴性（HR-）的HER2低表达转移性乳腺癌患者分别接受T-DXd治疗与传统化疗疗法，中位无进展生存期 （PFS）9.9个月VS5.1个月；接受T-DXd治疗的患者的中位总生存期 (OS) 为23.4个月，而化疗组为16.8个月，T-DXd与化疗相比将死亡风险降低了36%。基于DESTINY-Breast04试验的突破性结果，未来临床可通过现有的HER2检测方法如免疫组化（IHC）和荧光原位杂交技术（FISH）进一步区分HER2表达水平，并重新定义转移性乳腺癌的分类，为日后T-DXd在乳腺癌HER2不同表达状态的治疗做好准备。
T-DXd的推广使用对乳腺癌临床分类的影响
临床上为更准确地选出能有效使用曲妥珠单抗进行治疗的患者，乳腺癌HER2检测指南曾经过多次修改，目前临床使用2019版检测指南进行HER2表达类型分类。
指南明确指出需要结合形态学，免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH）对HER2表达异常的乳腺癌进行分类，IHC 0，1+判断为HER2表达阴性，IHC 3+判断为HER2表达阳性，IHC 2+需要使用原位杂交技术（ISH）进行进一步检测；原位杂交结果为阳性则判断为HER2表达阳性，原位杂交结果为阴性且免疫组化结果为1+，2+判断为HER2表达阴性，原位杂交结果为阴性且免疫组化结果为3+判断为HER2表达阳性。
从前仅当免疫组化3+或免疫组化2+，3+/ISH 阳性判断为HER2过表达临床方可使用曲妥珠单抗进行靶向治疗，而现在T-DXd作为首个获批治疗针对HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，HER2低表达则是包括了从前被定义为HER2表达阴性的免疫组化（IHC）1+，2+/原位杂交（ISH）阴性，而这部分人群也许可以从曾经的“无药可用”的困境解脱出来。HER2表达的临床分类也会两种分类转变三种更细化的乳腺癌亚型分类。
新型ADC药物Enhertu开启了新的乳腺癌精准诊疗新阶段，但是在真实世界中的应用，可能存在当前HER2检测对IHC 0和1+的一致性问题，需要建立标准检测流程来进一步验证；当然我们也相信随着更多的研究释出，随着更多的循证医学依据的积累，未来会有更精准的低表达检测方式或规范，来精准辅助HER2低表达的人群治疗。
