Nature Communications | 中科院昆明动物所石磊团队基于 AI 精细行为发现 DNA 复制速度快可致焦虑！

大脑皮层的正常发育是一个极其复杂和精确的过程，它决定了我们高级认知功能（如感觉、学习、记忆和情绪）的基础。这个过程的核心是神经干细胞（放射状胶质细胞，RGCs）的增殖和分化。每次细胞分裂，都必须完整无误地复制其全部遗传物质（DNA）。科学家们已经知道 DNA 复制的启动很重要，但对于复制叉前进的速度（DNA fork speed）是否以及如何在皮层发育中扮演调控角色，一直知之甚少。

2025 年 11 月 18 日，中科院昆明动物研究所科研团队（通讯作者为石磊研究员）在 Nature Communications 发表了题为 “DNA replication fork speed Acts as a Pacer in Cortical Neurogenesis” 的研究论文。该研究揭示了 DNA 复制叉速度并不仅仅是一个被动的生化速率，而是作为一个 “配速器”，深刻地调控着神经干细胞的命运和大脑皮层的构建。最重要的是，研究将 DNA 复制这一胚胎期的分子事件与成年后的行为联系起来，表明无论是哪种形式的复制叉速度异常，最终都会导致成年小鼠表现出显著的焦虑样行为。

在大脑发育过程中，微小染色体维持蛋白（Minichromosome Maintenance Proteins, MCMs）持续高表达，通过抑制 DNA 复制叉的速度来确保 DNA 的稳健复制。在这一过程中，MCM 结合蛋白（MCMBP）对于维持 MCMs 的正常功能至关重要（图 1a）。研究表明，在大脑发育的过程中，MCMBP 逐渐减少（图 1b, c），与此相反，复制叉速度则自然加快。通过在神经前体细胞（RGCs）中敲除 Mcmbp 基因（cKO），研究人员人为地打破了这种平衡，MCMBP 的缺失导致神经祖细胞逐渐丧失（图 1h-l），进而导致 cKO 小鼠发育迟缓、小头畸形（图 1d-g），这些结果表明了 MCMBP 在大脑发育中的重要调节作用。

更重要的是，研究发现 MCMBP 缺失显著加快了 DNA 复制叉速度（图 2k），导致细胞广泛的 DNA 损伤反应（图 2g），从而激活了 p53 通路（图 2d-f），最终触发皮质发育过程中广泛的 p53 依赖性细胞凋亡。

为了进一步地验证这一机制，随后，研究人员构建了同时敲除 Mcmbp 和 Trp53 的双敲除小鼠（dKO），相较于  cKO，没有 p53 的干预后，dKO 小鼠的细胞凋亡现象完全消失（图 3d-g），大脑尺寸也得到了很大程度的恢复（图 3a-c）。然而，在 dKO 小鼠中，DNA 复制叉速度变得比 cKO 小鼠中更快了 (图 3i)。

DNA 复制叉的极端加速也带来了更严重的问题，在 dKO 小鼠的大脑皮层中，大量的 RGCs 不再像正常那样附着在脑室（VZ）表面，而是 “脱落” 到了亚脑室（sub-ventricular zone, SVZ）和中间区（intermediate zone, IZ）（图  4a, c)，并表现出异常的分化特性（图 4d-f）。

这些结果揭示了 p53 的一个非经典功能。它不仅在 DNA 损伤时诱导凋亡，在正常情况下还参与维持 RGCs 的黏附。当复制叉速度极端失控时（dKO），即使没有细胞凋亡，也会因为 RGCs 的 “脱锚” 而导致皮层结构紊乱。

深入的机制研究表明，这种脱落与中心体功能缺陷有关。实验发现，MCM 蛋白复合物（特别是 MCM3）可能通过与 p53 及中心体蛋白 PCNT 的相互作用，协同调控 DNA 复制和细胞的锚定（图 5）。

为了研究 RGCs 中 DNA 复制叉速度异常的长期后果，研究人员对成年后的小鼠进行了行为学测试。通过 3D 小鼠行为分析系统，研究发现，无论是大脑萎缩的 cKO 小鼠，还是大脑结构紊乱的 dKO 小鼠，它们在旷场中央区域的活动时间都显著少于正常小鼠（图 6b, c），这是典型的焦虑样行为。与 Ctrl 小鼠相比，cKO 和 dKO 小鼠的自发行为模式也表现出明显异常，表现为 cKO 小鼠的理毛增加（焦虑的体现），两组均出现嗅探行为减少（图 6d）。

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