Nature | 瞳孔变化重建大脑全局动态！华盛顿大学团队揭示唤醒状态作为大脑时空活动的通用嵌入机制

清醒生物的神经活动与行为学及生理学测量结果之间存在广泛且时空分布各异的相关性。虽然过去十年中，对持续大脑活动的组织原则、生理功能的相关研究持续积累，然而在长期的脑状态研究范式中，唤醒状态虽被视为核心因素之一，却未被作为统一研究框架的核心来系统整合，且准确定义唤醒状态这一核心难题长期未解决。神经科学的不同领域围绕特定的可观测指标子集发展，导致难以将这些研究整合到一个统一的框架。

2025 年 9 月 24 日， 华盛顿大学 Ryan V. Raut 团队在 Nature 上发表了题为 “Arousal as a universal embedding for spatiotemporal brain dynamics” 的研究论文。研究通过将常见唤醒指标的变化与潜在过程的结构化动态关联，基于动力系统理论与时间延迟嵌入技术提出假说：“神经活动、有机体生理和行为，是由一个内在的、与唤醒相关的过程共同调控的，该过程在一个潜在的、非线性的流形上以秒级时间尺度持续演化”，并利用多模态光学成像与行为监测技术证实：通过对单个标量唤醒指标（例如瞳孔直径）的时间序列进行时间延迟嵌入处理后，足以重建大规模脑生理活动的多维时空动态。不同数据集的扩展应用表明，不同实验条件下的电生理和行为指标可通过共享的唤醒流形统一建模，提示唤醒本身为一种潜在低维动力系统，为理解跨模态、跨情境、跨尺度观察到的脑、身体及行为波动提供了全新视角。

为探究唤醒相关过程的作用，研究将相关的可观测指标（瞳孔直径、胡须抖动）视为机体调控过程的外在表现（图 1a）。通过对清醒头部固定小鼠进行同步多模态宽场光学成像和行为监测，记录 7 只主要在兴奋性神经元中表达红色钙指示剂 jRGECO1a 的转基因小鼠各 10 分钟。

结果发现，瞳孔直径和胡须运动存在显著自发波动，且与神经数据的主导线性维度（通过宽场钙信号时间序列主成分分析获得）紧密相关，与以往研究结论一致。另外，通过观察发现高阶主成分通常与第一主成分保持清晰的时间关联，且往往与第一主成分的连续时间导数高度接近（图 1b）。这表明，瞳孔大小等唤醒状态标量指标应被理解为某一潜在过程的一维投影（图 1a），其完整表现跨越并本质上纠缠多个维度，即单一的唤醒标量指标（如瞳孔直径）足以重建大规模大脑生理学的多维时空测量，为后续动力学系统框架的建立奠定了基础。

为了验证上述观点，研究借鉴了 Takens 嵌入定理（Takens’ embedding theorem）和 Koopman 算子理论（Koopman operator theory）给出的 “将标量时间序列嵌入时间延迟坐标中，能够真实反映原始全状态吸引子上的潜在动态” 一般性条件，提出假设：若脑全生理活动的时空调节符合唤醒动力学，那么唤醒动力学的标量可观测变量（如瞳孔直径）应能重建脑生理高维可观测变量的状态。

🔺时间延迟嵌入技术 —— 是数据驱动动力系统领域的一种强效方法，在特定条件下，理论上可通过不完整的（甚至是标量的）测量数据重建流形上的动态。Koopman 算子理论表明，时间延迟坐标可对一系列观测指标实现通用嵌入。

研究为了验证这一假设，开发了一个动力学系统框架，用于关联在共享动力系统下演化的各观测指标（图 2），主要通过基于变分自编码器（variational autoencoder, VAE）的概率建模架构实现。对于每只小鼠，将瞳孔直径嵌入由时间延迟坐标定义的高维空间中，瞬时瞳孔直径通过映射到连续的低维潜在空间，能反映瞬时唤醒状态，同时另一个映射将该潜在空间映射到到宽场钙信号观测空间。通过线性或非线性方法估算的这些映射共同作用，使得每个钙信号图像都能表示为从瞳孔延迟坐标推断出的多维状态的函数。

🔺VAE —— 一种深度生成模型，由一对神经网络（即编码器和解码器）组成。VAE 的训练会对潜在表示纳入随机扰动，从而有助于发现平滑且连续的流形。在动力学系统框架，能使潜在空间（基于延迟坐标构建）内的变化被平滑映射到观测空间中。

为对假设的映射关系进行建模，研究采用了迭代留一法（leave-one-out）策略：模型使用 6 只小鼠的 10 分钟记录数据拼接后进行训练，再用第 7 只小鼠的 10 分钟留存记录进行测试。结果显示，重建准确率超 60%-85%：基于同步记录的瞳孔直径，能重建宽场信号在 0.2 Hz 以下 60%–85% 的总方差（图 3a）。捕捉非线性动态：结果发现瞳孔与宽场测量结果共享潜在的非线性几何结构，这与两者均反映潜在过程的结构化动态一致（图 3b），模型始终能捕捉到大脑的相位变化（图 3c）。研究通过评估原始数据集与重建数据集间逐帧的空间对应关系（图 3d,e），进一步验证了瞳孔动态能可靠且连续地指示宽场钙信号的瞬时空间拓扑结构，提示了瞳孔动态可编码宽场钙信号的时空动态。

研究认为，生理活动的多个方面均通过唤醒动态进行联合调控，因此实验还验证了瞳孔测量数据对氧化代谢和血液动力学信号数据的重建效果（图 4）。结果表明，这些数据的大部分方差也可以由瞳孔直径的时间延迟嵌入所解释，这些观测结果暗示存在一个潜在的非线性低维动力系统。

接下来，研究为了探讨如何对不同可观测变量的研究发现进行定量整合，将研究的系统动力学框架扩展应用到艾伦脑科学研究所公开的行为学与电生理学记录数据，获取了 8 个常见脑状态指标数据（图 5）。结果显示，基于瞳孔直径，两个独立数据集的所有可观测变量，都被成功地映射到了唤醒流形（一个共享的二维潜在空间）中，从而构建了一个统一的生成模型。

这篇论文提出了一种基于时间延迟嵌入和变分自编码器的方法，用于从瞳孔直径的时间序列中重建大脑的宽场钙成像、代谢和血液动力学数据。实验结果表明，这种方法能够准确重建多维度的时空大脑动态，支持了唤醒状态作为一种普适嵌入的理论假设。该研究不仅为理解大脑动态提供了新的视角，还为跨模态、跨背景和跨尺度的脑、身体和行为波动提供了一个统一的生成模型。

该研究推动了瞳孔追踪数据的应用发展，未来可能通过一个简单的眼动仪，就能初步评估人的大脑状态。

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