撰文：Even
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推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐
亮点：
1、整合多种高通量成像技术,构建了大脑发育和损伤修复的高时空分辨率分子地图
2、发现大脑发育中基因表达与染色质可及性的时空错配现象
3、揭示了局部损伤诱导的远端白质区域细胞动态变化特点
近日，耶鲁大学（Yale University）樊荣教授（Rong Fan）课题组在Nature上发表题为:Spatial dynamics of brain development and neuroinflammation的研究性论文，这项研究揭示了常见和非常见的脑发育和神经炎症的潜在机制，为研究脑发育、功能和疾病提供了丰富的资源。
跨发育时间点对多层组学信息进行空间映射的能力，使探索驱动大脑发育的机制成为可能。在这里，作者使用空间三组测序，包括空间ATAC–RNA-蛋白测序和空间CUT&Tag–RNA-蛋白测序，以及多重免疫荧光成像(CODEX)来绘制大脑发育和神经炎症期间的动态空间重构。
作者生成了从出生第0天(P0)到第21天的小鼠大脑的时空三组图谱，并将相应区域与人类发育中的大脑进行了比较。在皮层中，作者发现了一组分层转录因子的染色质可及性的时间持久性和空间扩散性。在胼胝体中，作者观察到不同亚区髓鞘基因的动态染色质启动，并确定了投射神经元在协调轴突发生和髓鞘形成中的作用。
在溶卵磷脂神经炎症小鼠模型中，作者检测到与发育过程共享的分子程序。小胶质细胞表现出保守和独特的炎症和消退程序，不仅在病变中心，而且在远端也观察到短暂的激活。总的来说，这项研究揭示了常见和非常见的问题。脑发育和神经炎症的潜在机制，为研究脑发育、功能和疾病提供了丰富的资源。
1、发育中的小鼠和人类大脑在髓鞘形成时的空间图谱
图1.发育中的小鼠和人类大脑在髓鞘形成时的空间图谱
作者利用多重免疫组化成像技术CODEX和空间三组学测序方法(spatial ARP-seq和spatial CTRP-seq)，对小鼠和人类大脑发育进行了深入分析。CODEX成像技术能够同时检测大脑中主要细胞类型的标记蛋白，揭示了它们在发育过程中的空间和时间分布特征。研究发现，神经元标记基因的表达在不同皮质层有特异性分布;髓鞘蛋白的表达呈现从侧向向中央的梯度扩散模式，反映了髓鞘化的动态过程。此外，CODEX还检测到了大脑中各种免疫细胞亚群，尤其是边界相关巨噬细胞的存在。
空间三组学测序技术则可以同时分析DNA甲基化状态、转录组和蛋白质谱，揭示了大脑发育过程中分子调控的全景图。研究构建了小鼠大脑发育的空间分子图谱，与组织学观察高度吻合，并进一步细化了皮质层的分区。此外，通过整合单细胞组学数据，成功鉴别出各种主要细胞类型。人类大脑发育的三组学数据也与CODEX结果一致，验证了转录、表观遗传和蛋白质水平的空间协同调控。
2、小鼠和人类大脑皮质层转录组和染色质可及性的时空动态
图2. 小鼠和人类大脑皮质层转录组和染色质可及性的时空动态
作者对小鼠大脑皮质发育过程中RNA和染色质可及性(ATAC)数据的时空分析，发现了一些有趣的现象。通过联合聚类RNA和ATAC数据，识别出27-30个独特的时空基因簇，反映了大脑发育中转录组和染色质可及性的协同变化模式。对于一些皮质层特异性转录因子，其RNA表达与染色质可及性变化模式基本吻合，符合之前的研究发现。但也有一部分关键转录因子，其染色质可及性的时空变化模式反而落后于RNA表达的变化。这些结果表明，在大脑皮质发育的晚期阶段，部分基因的表达调控并非完全由染色质可及性决定，还受到其他层面的调控机制制约。
3、LPC小鼠模型脑在5、10和21天时的空间三组学定位
图3. LPC小鼠模型脑在5、10和21天时的空间三组学定位
作者利用CODEX、空间ARP-seq和空间CTRP-seq三种技术，对小鼠中脑丘脑束(CC)局部脱髓鞘和再髓鞘化过程进行了细致分析:CODEX成像揭示了损伤诱导后，神经胶质细胞(及髓鞘形成细胞在损伤区域的时序性变化。脱髓鞘5-10天后，损伤区域巨噬细胞/微小胶质细胞大量聚集，21天后则明显减少，髓鞘形成细胞重新进入损伤区域并进行再髓鞘化。
空间ARP-seq和空间CTRP-seq分析进一步确定了这些细胞类型分布的空间特征，并监测了与髓鞘相关基因、免疫相关基因在转录组、染色质可及性和组蛋白修饰水平的动态变化。在脱髓鞘5-10天时，髓鞘相关基因表达下降，同时免疫相关基因上调，并伴有H3K27me3修饰增加。到21天时，在大部分区域这些变化得到恢复，但损伤区附近仍有一些持续脱髓鞾的区域，仍保持免疫相关基因的高表达和低H3K27me3水平。该研究从时空分子调控的角度，全面解析了脱髓鞘和再髓鞘化过程中神经胶质细胞动态变化及其背后的分子机制。
4、原发性病灶和远端病灶样室的小胶质细胞动力学
图4. 原发性病灶和远端病灶样室的小胶质细胞动力学
作者通过空间分析将小鼠大脑区域划分为"损伤核心区"、"损伤周边区"和"远端白质区"，发现在损伤后5-10天，小胶质细胞在损伤核心区明显增多，而在远端白质区则需10天后才开始增加。对这些不同区域的小胶质细胞进行亚群聚类，发现在损伤核心区存在更多的"活跃炎症反应"的MC3型小胶质细胞，而在远端白质区则以"神经保护"的MC1型小胶质细胞为主。
通过功能富集分析和细胞通讯分析，作者进一步揭示了这些小胶质细胞亚群在不同区域的功能差异。MC1型更倾向于与神经元、髓鞘等细胞互作，而MC3型则主要与其他小胶质细胞发生交互。从空间上看，损伤周边区和远端白质区也存在特异的细胞互作模式，部分不同于损伤核心区。这些发现表明，局部脱髓鞘损伤会在远端白质区域引发类似的病理变化，但时间推移明显滞后于损伤部位，且小胶质细胞表现出不同的功能状态。
虽然中枢神经系统固有的多样性和异质性最初是通过早期的神经元和胶质形态图认识到的，但最近的单细胞和空间技术现在提供了对复杂的多细胞程序的更深入的了解。在这里，作者提供了一个空间多组图谱，包括小鼠CTX和CC的发展，以及局灶性脱髓鞘和再脱髓鞘的进展。作者揭示了特定皮层定义TF的染色质可及性的时间持久性和空间分布，以及髓鞘形成过程中髓鞘基因可及性的启动。作者还在多发性硬化症局灶性小鼠模型中确定了远端小胶质细胞的激活，相对于病变核心具有延迟诱导动力学。这些技术和其他技术可以进一步用于探索中枢神经系统在发育和神经炎症期间的其他区域。
作者介绍
樊荣，耶鲁大学教授，美国国家发明家科学院院士，研究兴趣集中在单细胞和空间组学技术的开发与应用，以研究正常发育、衰老和疾病。实验室开创了“空间多组学”技术，实现了全转录组和数百种蛋白质的首次空间共分绘图。
参考文献
Zhang, D., Rubio Rodríguez-Kirby, L.A., Lin, Y. et al. Spatial dynamics of brain development and neuroinflammation. Nature 647, 213–227 (2025).
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