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有丝分裂相关激酶与ICE CDKs，Aurora, PLKs和NEKs筛选平台

爱思益普

2024-07-23

绝大多数人类癌细胞染色体是非整倍体，染色体不稳定性使得每次细胞分裂时染色体经常丢失或获得。这些缺陷为肿瘤提供了快速进化的潜力。通常，非整倍体和染色体不稳定性是由于染色体分离过程中的错误引起的，这种错误发生在有丝分裂过程中以微管为基础的纺锤体上。迄今为止，已经确定了相对较少的调节有丝分裂的蛋白激酶家族。这些包括周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，极光激酶，polo样激酶(PLKs)和NEKs。

细胞周期蛋白B和细胞周期蛋白依赖性激酶1 (CDK1)形成的复合物是有丝分裂的主要调节因子。在细胞周期的G2期，通过结合Aurora-A及Plk1，WAC（WW domain-containing adaptor protein with a coiled-coil region）蛋白促成Aurora-A对Plk1的磷酸化，进而激发细胞核内Plk1的活性。充分激活后的Plk1可以通过磷酸化Cdc25等途径激发Cyclin B1-Cdk1的活性，从而确保G2/M期的顺利转换和细胞的正常增殖。激活后的Cyclin B1-Cdk1可以类似的方式磷酸化WAC的S-S/T-P基序，在细胞进入分裂期Cyclin A2被降解后继续维持WAC与Plk1的结合以及Plk1的活性。

图1.Cdk1磷酸化引发WAC与Plk1结合^[1]

Aurora激酶在细胞有丝分裂中起着重要作用，参与了中心体成熟分离、纺锤体组装、染色体分离和胞质分裂等。它是细胞有丝分裂原-活化蛋白激酶（MAPK）级联反应的一部分，调控细胞生物学过程，包括增殖、分化、细胞凋亡和应激反应。

polo样激酶-1 (PLK1)是一种重要的有丝分裂激酶，调节细胞分裂过程的多个方面。在人类细胞中，PLK1激活发生在有丝分裂前几个小时，并且需要aurora A的参与， aurora A将PLK1Thr 210磷酸化。Aurora-PLK1级联控制着有丝分裂的关键方面和纺锤体组装的所有途径。

图2.AurA辅助因子的作用机制^[1]

NEKs参与细胞周期进程和分化过程中的不同事件。在有丝分裂过程中，NEK2、NEK6、NEK7和NEK9相互合作，以确保形成坚固的双极纺锤体。它们也可能参与有丝分裂过程的其他方面，包括染色质凝聚、核膜破裂和细胞质分裂。除了有丝分裂，NEK3还参与催乳素依赖的信号传导和增殖，而NEK1、NEK10和NEK11都与DDR信号传导有关。NEK1、NEK8和NEK4在有丝分裂后细胞的纤毛形成中起关键作用。

图3. NEKs在细胞周期进程中的作用^[2]

ICE CDKs，Aurora, PLKs和NEKs筛选平台

CDK家族：

Aurora家族：

PLK家族：

NEK家族：

参考文献：

[1] Qi F, Chen Q, Chen H, Yan H, Chen B, Xiang X, Liang C, Yi Q, Zhang M, Cheng H, Zhang Z, Huang J, Wang F. WAC Promotes Polo-like Kinase 1 Activation for Timely Mitotic Entry. Cell Rep. 2018 Jul 17;24(3):546-556. doi: 10.1016/j.celrep.2018.06.087. PMID: 30021153.Joukov V, De Nicolo A. Aurora-PLK1 cascades as key signaling modules in the regulation of mitosis. Sci Signal. 2018 Aug 14;11(543):eaar4195. doi: 10.1126/scisignal.aar4195. PMID: 30108183.

[2] Joukov V, De Nicolo A. Aurora-PLK1 cascades as key signaling modules in the regulation of mitosis. Sci Signal. 2018 Aug 14;11(543):eaar4195. doi: 10.1126/scisignal.aar4195. PMID: 30108183.

[3] Fry AM, O'Regan L, Sabir SR, Bayliss R. Cell cycle regulation by the NEK family of protein kinases. J Cell Sci. 2012 Oct 1;125(Pt 19):4423-33. doi: 10.1242/jcs.111195. Epub 2012 Nov 6. PMID: 23132929; PMCID: PMC3500863.

公司介绍

北京爱思益普生物科技股份有限公司 2010年创建，致力于打造靶点驱动的药物发现生物学平台。作为创新型CRO+的探索者，爱思益普专注于以“新靶点、新方法、新技术”解决创新药从靶点发现到候选化合物确认阶段的生物学和成药性的挑战；同时，爱思益普融合临床医学和生物学的专业团队，基于对疾病生物学及药物研发逻辑的深入理解，建立药物发现“一体化”的生物学平台为客户提供综合解决方案。爱思益普关注新药研发企业对质量、效率和成本的需求，用专业的生物学技术和高效的沟通帮助客户提高新药研发的效率及成功率。

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2、体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤、免疫、心血管、中枢神经系统、代谢基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。

3、早期成药性筛选评价平台：包括药物发现阶段ADME和PK研究，以及药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等）

4、新分子平台：专注于ADC、多肽、蛋白降解、小核酸、细胞治疗等多种新分子的药物发现研究。

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北京爱思益普生物于2010 年成立，专注于从先导化合物筛选，优化到临床前候选分子阶段基于细胞和生化的药物体外筛选技术和早期药物机理研究，关注肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域的生物学和药理学研究技术，打造创新型CRO+的探索者。

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