爱思益普生物化学部（ICE Biochemistry, IBC）成立于2019年2月18日, 经过近五年的发展，已经成长为涵盖从蛋白定制与产品，生物物理分析，酶学体系构建与筛选，生化机制研究，质谱分析，高通量与谱学筛选的六位一体的生物化学平台；团队经验丰富，leader 团队超过25人，平均行业从业经验超过6年，拥有1100+的ready to use的酶学靶点平台，300+的靶标蛋白产品，以及50+经SPR 验证的靶标平台等，助力国内外合作伙伴的新药研发。
蛋白质的合成与降解对于维持细胞内的稳态至关重要，我们人体中负责蛋白质降解的两种主要细胞机制分别是自噬-溶酶体系统和泛素-蛋白酶体系统。泛素被E1泛素激活酶激活，并转移到E2泛素结合酶上，泛素和目标蛋白通过E3泛素连接酶可以结合，从而目标蛋白被打上泛素的标签，26S蛋白酶体能够识别被打上泛素标签的蛋白从而把它代谢掉。
泛素化负责调节蛋白质的定位，蛋白质靶向蛋白酶体被降解以及蛋白质之间的相互作用。通过去泛素化酶Deubiquitinases (DUBs)，这些过程是可以被逆转的，DUBs是去除单泛素化及多泛素化信号的蛋白酶，去泛素化酶可以切割底物-泛素之间的键，使底物不含泛素（重新排列），也可以去除泛素与泛素之间的键来修饰多泛素链的结构（编译），以及回收与蛋白酶体降解相关的泛素。DUBs不仅在拯救靶蛋白方面，而且在维持游离泛素水平方面都是相关的。泛素化和去泛素化都是种翻译后修饰，与多种细胞进程相关，比如信号转导，应激相应，DNA损伤修复等等。
DUBs在泛素-泛素和泛素-底物连接中的作用
（Pharmaceuticals. 2021 Aug 26;14(9):848.）
在人类中已经鉴定出超过100种DUBs，根据其催化活性可以进一步分为两组：
1）半胱氨酸蛋白酶DUBs，
2）金属蛋白酶DUBs。
半胱氨酸蛋白酶DUBs根据其结构域又可分为七个亚类：泛素特异性蛋白酶（USPs）、卵巢肿瘤蛋白酶（OTUs）、泛素羧基末端水解酶（UCHs）、Machado Joseph疾病蛋白酶（MJDs）、与含泛素的新DUB家族相互作用的基序（MINDY）、锌指和USFP结构域蛋白（ZUFSP），和单核细胞趋化蛋白诱导蛋白（MCPIP）家族。这些家族DUBs通过催化半胱氨酸对异肽键的亲和攻击进行去泛素化。锌依赖性JAB1/MPN/MOV34金属蛋白酶（JAMM）家族属于金属蛋白酶DUBs家族。
DUBs系统发育树（Nat Rev Drug Discov. 2018 Jan;17(1):57-78.）
DUBs在细胞周期调控、DNA损伤反应、细胞增殖和凋亡等多种细胞过程中发挥着至关重要的作用。而在癌症进展过程中，DUBs的异位表达可导致促肿瘤或抗肿瘤的作用。增值、转移和细胞凋亡是癌症的三大特征，细胞周期的失调可能导致细胞增殖的变化。细胞周期可分为G1期（细胞生长）、S期（DNA合成）、G2期和M期（细胞分裂）。DUBs参与到细胞周期每个时期的调控，例如：USP17控制G1期；USP10、USP14、USP17和BAP1在G1/S转变中发挥作用；USP7参与有丝分裂期。此外，癌症细胞具有逃避凋亡的能力，DUBs可以在外源和内源性途径中靶向不同的促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，如p53和MDM2都存在泛素化，而USP2a和USP7可以调节这两种分子。癌症的另一个特征是转移，许多DUBs调节上皮-间充质转化（EMT）转录因子，它是癌症转移的一个关键侵袭过程，DUB，如OTUB1和USP37，靶向SNAIL，而USP9X靶向SMAD4。
DUBs在细胞周期、细胞凋亡和转移中的作用
（Cancers. 2022 Jul 21;14(14):3547）
DUBs小分子抑制剂开发尚处于早期阶段，由于早期化合物的选择性差，以及对DUBs生物学的了解有限，家族成员众多且结构保守等原因，DUBs小分子抑制剂的开发相较于其它更具有挑战性。目前已有较多的DUBs小分子抑制剂报道，但大多处于临床前研究，有三款DUBs小分子进入临床，其中一个已被终止开发。DUBs小分子抑制剂拥有广阔的市场，随着DUBs的生物学功能及结构学研究的深入，为DUBs小分子抑制剂的开发提供坚实的基础。
部分USPs小分子抑制剂汇总（Pharmaceuticals. 2021 Aug 26;14(9):848.）
爱思益普生物化学部（IBC）打造了集蛋白纯化、酶学方法开发，抑制剂活性筛选于一体的DUBs筛选平台。
IBC已纯化出数十种DUBs重组蛋白，在经验丰富的蛋白纯化团队加持下，可快速纯化出客户所需的特定DUBs蛋白，每批蛋白都经过活性验证，保证纯度和活性，充分满足各种实验需求。
ICE已纯化DUBs蛋白汇总
DUBs FI方法利用荧光基团Rhodamine 110来实现，Rhodamine 110结合在泛素小分子上，DUBs切割后，通过BMG测量荧光的变化来检测未偶联的荧光基团，以此来反应DUB酶活。IBC 团队已成功开发37种DUBs的酶学方法，可针对单一靶点或以panel的形式提供多样化的服务。
ICE-DUBs panel可提供服务的靶点汇总
ICE-DUBs panel curve汇总
小结：
DUBs不仅与癌症相关，同时也参与到神经退行性疾病中，开发DUBs小分子抑制剂具有广阔的前景。爱思益普不仅拥有国内最全的DUBs panel生化测试服务平台，还可以在细胞生物学，DMPK分析，体内动物模型的药效评价以及神经心脏安全和体外次级药理学安全性评价（Safety panel）等方面拥有丰富的服务经验。对 DUBs相关服务感兴趣的同仁，可以随时联系我们索取资料！
撰稿人----孙康
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北京爱思益普生物科技股份有限公司2010年成立，专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域的生物学和药理学研究技术，打造创新型CRO+的探索者。爱思益普关注新药研发企业对速度、效率和成本的需求，用专业的技术和高效的沟通帮助客户提高新药研发的效率。
1.基于靶点的药物筛选平台：建立了超过100种离子通道，160多种GPCR，超过1000种激酶和酶学靶点以及40多核受体筛选细胞系及验证方法，涵盖了大部分成药性靶点。
2.体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤免疫，心血管，中枢神经系统基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。
3.早期成药性筛选评价平台：包括早期ADME和PK研究，早期药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等）
爱思益普2022年完成过亿元B轮融资，在北京、上海、徐州和贵阳设有实验室和商务中心，目前实验室面积超过17000平方米，超过400名员工，仪器设备投入超过1亿元。爱思益普建立了强大的技术团队，其中博士近10%，硕士以上占比超过40%。2人入选北京市“海聚工程”海外高层次人才及北京市特聘专家；亦庄“亦麒麟”创业领军人才。是国家高新技术企业，中关村高新技术企业。2016年被认定为北京经济技术开发区“企业研发机构”和“公共技术服务平台”；2018年获得“德勤-亦庄高科技高成长20强”；2021年获北京市科委平台重大项目支持；2021年被认定为北京市企业科技研究开发机构；2022年获得北京市“专精特新”中小企业。
截至目前，爱思益普为600家以上的国内新药研发机构提供服务，得到客户广泛好评；每年有数百个项目进行新药临床研究（IND）申报，多个项目通过NMPA的现场核查。
