自噬在各种内外在环境，如营养和能量限制条件、内质网胁迫、活性氧、荷尔蒙失衡和暴露于微生物[1]等胁迫下诱导发生，通过清除一些受损的细胞或者入侵的微生物等而维持机体的正常运转。功能失调的自噬会导致一些物质病理性的积累，进而导致神经退行性疾病、感染性和自身免疫性疾病以及各种形式癌症的产生。常见的自噬有三种：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬，我们通常所说的自噬就指的是巨自噬。
转录因子EB（TFEB）和转录因子与IGHM增强子3结合（TFE3）属于亮氨酸拉链转录因子的小眼转录因子（MiT）/TFE转录因子家族，也是自噬和溶酶体生物发生的主要转录调节因子，它们的细胞质/核穿梭由MTORC1依赖性多位点磷酸化控制[2]。TFEB 和 TFE3 同源或异质二聚体化并与基因启动子区域结合，以激活参与自噬、溶酶体生物发生、脂质代谢、先天免疫应答和病原体抗性的基因[3–6].
图1. 自噬通路图（图片来源http://img.dxycdn.com/trademd/upload/userfiles/image/2016/08/A1471230021353sxgfp6s4wg_small.jpg）
1. 自噬的发生过程
事实上，自噬对营养剥夺、微生物感染、蛋白质错误折叠和机械应激等应激刺激具有保护作用。在正常的生理条件下，细胞维持较低的自噬水平， MTORC1是细胞生长和增殖的介质，主要通过磷酸化下游靶标来整合应激和生长信号，以促进合成代谢过程，如蛋白质合成[7]。在营养丰富的条件下，MTORC1通过直接磷酸化和抑制TFEB（丝氨酸残基211和142）和TFE3（丝氨酸残基321）来负调节分解代谢过程，包括自噬，通过促进TFEB和TFE3的细胞质保留来抑制其活化[8–11]。另一方面，MTORC1 也在营养充足的条件下通过 ULK1（unc-51 样自噬激活激酶 1）的直接磷酸化来抑制自噬 [12–14]。而在营养缺乏条件下，MTORC1抑制和去磷酸化，导致TFEB和TFE3的核易位以及自噬和溶酶体生物发生的激活[15-17]。MTORC1的抑制会导致ULK1-FIP200复合物的活化，进而促进PI3K-BECN1复合物的激活，产生与WIPI蛋白结合的PtIns3P，促进吞噬体的双膜结构的形成；而WIPI蛋白和PtIns3P的结合效应，招募几种多蛋白复合物到自噬体膜上，包括两个泛素样偶联系统，ATG5-ATG12-ATG16和ATG8蛋白家族，这些步骤涉及自噬体膜的扩张和完成[18]。而在哺乳动物细胞中，类泛素蛋白偶联系统对于自噬体膜的完成并不是必需的[19]。自噬的最后一步是通过与产生ATP的溶酶体酶融合形成自噬-溶酶体来降解被隔离的货物。选择性自噬需要在自噬体膜上招募的称为自噬适配器的额外蛋白质，通过LC3相互作用区域识别货物[20]。一些细胞成分可以被自噬选择性地降解，例如线粒体自噬，聚集蛋白和内质网吞噬[21]。选择性自噬也需要货物（蛋白质、线粒体和病原体）)的泛素化。在这种情况下，自噬适配器通过它们的泛素结合域识别泛素化的货物。包括SQSMT1/p62, NBR1, Optineurin和NDP52在内的一个自噬适配体子集通过这种依赖泛素化的机制在选择性自噬中起作用[22]。选择性自噬也可以通过一种不依赖泛素化的机制发生，其中自噬适配器如NIX和FAM134B分别直接与线粒体和内质网结合[23,24]。
图2. 自噬的发生过程
（图片来源Djavaheri-Mergny M. Therapeutic Modulation of Autophagy in Leukaemia and Lymphoma.）
2. 自噬过程中的重要靶点
自噬体的起始和形成涉及三种主要的蛋白质复合物协调，第一个起作用的自噬特异性复合物是unc-51样激酶1（ULK1）复合物，由ULK1、自噬相关蛋白13（ATG13）、200 kDa的黏附激酶家族相互作用蛋白（FIP200）和ATG101组成。第二激酶复合体VPS34复合体的募集，包括III类磷脂酰肌醇3-激酶（VPS34），以及酵母Vps30/Atg6的哺乳动物同源物（BECLIN-1）, VPS15和ATG14L组成。第三复合体ATG16L1-ATG5-ATG12，该复合物被认为以类似于泛素E3连接酶的方式作用，通过催化泛素样ATG8家族（LC3A, B和C），GABARAP （GABA型受体相关蛋白），GABARAPL1和GABARAPL2 （GABARAP样）与生长中的吞噬团膜中的脂质磷脂酰乙醇胺的结合[25]。
ATG家族，又被称为“自噬基因”，从酵母遗传研究中，已经鉴定出41个ATG基因。其中，ATG1 - ATG10、ATG12 - ATG14、ATG16 - ATG18、ATG29、ATG31是有效形成自噬体所必需的[26]。ATG8蛋白被认为在货物识别、自噬体关闭和与溶酶体融合中发挥重要作用。在这些ATG蛋白中，BECN1/BECLIN 1和微管相关蛋白1轻链3 β（MAP1LC3B/LC3B），酵母Atg8的同源物等在自噬中表现出优越的作用[27]。LC3和GABARAP家族蛋白在监测自噬发生和发展中发挥着重要作用。LC3和GABARAP家族蛋白的前体形式被ATG4家族蛋白特异性地在羧基端裂解，形成LC3-Ι，它有一个暴露的羧基末端甘氨酸，与磷脂酰乙醇胺缀合形成LC3-Ⅱ。LC3-II与吞噬体和自噬体膜的内外表面紧密结合。当自噬体与溶酶体融合时，外膜上的LC3-II再次被ATG4蛋白裂解并从膜中释放出来。相比之下，内膜上的LC3-II被溶酶体酶降解[28]。
2.1 TFEB的结构
TFEB首次从人B细胞cDNA中克隆得到[29]。TFEB是促进自噬的信号调节因子[30]，是一种由476个氨基酸残基组成的蛋白质，主要包括富谷氨酰胺结构域、螺旋-环-螺旋结构域、亮氨酸-拉链结构域和富脯氨酸结构域，该区域允许它们在MiT/TFE转录因子家族的成员之间形成同源二聚体或异源二聚体，MiT/TFE成员识别的DNA区域是由序列CANNTG形成的Ephrussi盒（E-box）[31]。作为一种能够输入或输出到细胞核的蛋白质，TFEB具有位于氨基酸241和252之间的核定位信号，而核输出信号位于人TFEB的140-150个氨基酸之间[32,33]。
TFEB在正常状态下，TFEB主要存在于胞浆中，且表现为无活性，在细胞质中它被泛素-蛋白酶体途径进一步降解[34]。一旦在饥饿或者是溶酶体功能障碍的条件下，TFEB被激活，迅速异位到细胞核中激活其靶基因的转录，协调溶酶体的表达和调控，也被认为是自噬溶酶体基因表达的主要激活因子[34,35]。
2.2 TFEB功能及其调控机制
TFEB的细胞定位和活性调节与其磷酸化状态密切相关， TFEB的活性依赖于细胞定位，由翻译修饰（磷酸化、乙酰化等）控制，不同丝氨酸残基的磷酸化是维持TFEB在细胞质中的主要翻译后修饰。MTORC1是TFEB活性的主要负调控因子，至少在三种丝氨酸上磷酸化TFEB（S122、S142和S211），在静息状态下，MTORC1通过直接磷酸化和抑制TFEB（S211和S142）和TFE3（S321）负调控分解代谢过程。这种调控通过TFEB在丝氨酸211上的mTOR依赖性磷酸化发生在溶酶体表面。一旦磷酸化，TFEB与细胞质中的14-3-3结合，导致附近核定位信号的阻断。当mTOR失活时，平衡转向TFEB S211去磷酸化，14-3-3相互作用丢失，TFEB在细胞核中积累[36]。
AMP 活化蛋白激酶（AMPK）则正向调控TFEB，通过阻断MTORC1的活性和增加辅激活剂相关精氨酸甲基转移酶1（CARM1）的水平来激活TFEB，CARM1是TFEB活性的重要辅因子[37,38]。AMPK依赖的TFEB丝氨酸 （S466, S467和S469）磷酸化位点，对适当的TFEB亚细胞定位是必不可少的，对其转录活性也是必需的，进一步结果表明，TFEB和TFE3的转录活性由MTORC1独立但AMPK依赖的机制决定，而核异位仅依赖于MTORC1[39]。TFEB的磷酸化可以阻止其核输入，但当细胞环境需要TFEB核易位时，TFEB主要由钙调神经磷酸酶和蛋白磷酸酶2 （PP2A）去磷酸化[40]。在饥饿状态下，溶酶体中储存的钙流出，增加了胞质钙浓度，从而促进Ca2+激活的CaN磷酸酶的激活， S142和S211去磷酸化，有利于TFEB核易位。
丝氨酸和苏氨酸激酶AKT，也称为蛋白激酶B，磷酸化TFEB的Ser467位点，Ser467是一种在脊椎动物中进化保守的丝氨酸，与MiTF家族密切同源。TFEB磷酸突变体（TFEB S467A）中的 AKT磷酸受体位点被丙氨酸取代以阻止AKT介导的磷酸化，增加核定位和稳定性，增强激活TFEB下游靶基因的能力[41]。
2.3 自噬中TFEB的作用
激酶PTEN诱导的激酶1 （PINK1）和泛素连接酶（Parkin）对于通过自噬选择性消除受损线粒体至关重要。Nezich等[42]研究表明，在有丝分裂过程中，TFEB的核易位及其转录活性依赖于PINK和Parkin。帕金森介导的TFEB易位也需要ATG9A和ATG5活性，而Rag GTPases的激活可以在有丝分裂过程中阻止TFEB易位[43]。TFEB已被证明直接与CLEAR（协调溶酶体表达和调控的基序）元件结合，从而促进在其启动子中包含CLEAR调控基元的整个基因网络的表达[44]。而TFEB的过表达会增加溶酶体数量，促使溶酶体酶水平升高，进而增强其分解代谢活性[35]。Nakamura等[45]发现溶酶体损伤可在溶酶体上招募LC3，脂化的LC3通过与溶酶体钙通道MCOLN1相互作用促进钙外排，从而引起TFEB激活。除此之外，TFEB还被发现可诱导溶酶体胞吐，溶酶体胞吐是溶酶体融合到质膜并将其内容物分泌到细胞外的过程[46]。溶酶体在自噬的发生和发展中发挥着重要作用。
在肝损伤实验中，α-1抗胰蛋白酶（alpha-1 antitrypsin, AAT）缺乏导致突变体AAT聚合聚集，引起肝损伤, 而TFEB诱导的自噬减少了AAT缺陷小鼠模型中的有毒突变体AAT聚合物，并改善了肝脏病理[47]。双氯芬酸是一种非甾体抗炎药，可抑制肝细胞的自噬通量，转染TFEB已被证明可以恢复双氯芬酸诱导的肝细胞损伤中的溶酶体pH值，从而恢复自噬通量[48]。TFEB在不同类型肝损伤中发挥不同的作用，因此，将TFEB作为靶标治疗肝损伤似乎是一种有效的策略。还有研究显示TFEB在永久性大脑中动脉闭塞（pMCAO）介导的大鼠ALP功能障碍和缺血性损伤中的重要作用，并表明神经元靶向TFEB是pMCAO介导的ALP功能障碍和缺血性损伤的关键组分，TFEB是脑缺血神经保护治疗的一个有前途的靶点[49]。
结语：
北京爱思益普生物科技股份有限公司（ICE）专注于从先导化合物筛选，优化到临床前候选分子阶段基于细胞和生化的药物体外筛选技术和早期药物机理研究，致力于建立全面的靶点筛选和体外生物学研究平台。
在表观遗传学靶点的平台拓展和方法研究方面，爱思益普研发团队积级开展了自噬有关的研究和分析，已经成功构建Hela-TFEB-EGFP稳转细胞株，并利用自噬激活剂Torin1激活自噬后诱导TFEB发生核异位，可以用于自噬激活剂/MTORC1抑制剂的筛选，也可以用于自噬发生的检测指标。
Hela-TFEB-EGFP稳转细胞株
自噬激活剂Torin 1促进TFEB发生核异位
除上述外，爱思益普构建了LC3-HiBiT Reporter跟踪自噬的发展，并通过In-cell-Western、 HCS、Western Blot、qPCR、LC-MS等技术精确精准分析自噬有关的蛋白靶点、突变位点和联合用药。工作内容包括前期细胞培养、细胞生长曲线测定、目的化合物筛选等。ICE公司细胞种类贮备充足、设备前沿、理论知识充分，在实验中积累了大量的研发经验，建立体外酶学、细胞、DMPK、体内一体化平台。为后期PLK1靶向药物的开发及优化奠定良好基础。
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