近40年间，肥胖已经成为全球关注的重要话题，肥胖所引起的一系列疾病也严重影响人们的健康。研究表明，中国人群中肥胖与罹患2型糖尿病（T2D）、心血管疾病（CVD）、高血压和某些癌症的风险显著相关。根据对全球超重或肥胖（BMI≥25 kg/m²）的统计推测，到2035年，全球可能有超过半数人为超重或肥胖。
图. 2020-2035年，全球超重和肥胖的人数（年龄＞5岁）
GLP-1R 即胰高血糖素样肽-1受体 （Glucagon-like peptide 1 receptor）是一种G蛋白偶联受体，有着七个跨膜结构域蛋白，在胰腺、肺、心脏、肾脏、下丘脑和胃中表达。研究发现，GLP-1R广泛分布于胰腺和其他组织，具有多种生物学效应，如减少神经炎症，促进神经生长，改善心脏功能，抑制食欲，延缓胃排空，调节血脂代谢减少脂肪沉积等。细胞中，GLP-1R主要偶联Gαs通路，激活后产生cAMP，从而激活启动信号传导,对糖代谢产生影响。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素分泌分子，是一种GLP-1受体激动剂，其具有减肥、保护胰岛β细胞、促进胰岛β细胞增殖和副作用极小等属性，因此被广泛应用于2型糖尿病(T2D)的治疗，而肥胖是近些年GLP-1R激动剂的另外一种引人关注的适应症。
图. GLP-1R的生物学效应
随着超重和肥胖人口快速增长，人们的减肥意愿也随之增强，这就推动了全球减肥药物市场持续扩容。据Morgan Stanley预测，到2030年，全球减肥药市场规模将达到540亿美元。与国外市场相比，国内减肥药物市场获批药物较少，GLP-1类多肽药物凭其优异减重效果，有望打开国内减重市场新格局。据平安证券预计，2030年中国减肥药物市场规模将达到149亿元，同期市场空间增长幅度有望超越全球。
作为减肥明星的GLP-1药物，随着利拉鲁肽的上市而逐渐备受关注，司美格鲁肽因为其长效且良好的减重效果使得该领域变得火热起来。随之而来的礼来GLP-1/GIPR双靶点药物替尔泊肽，销售增幅已经超过同期司美格鲁肽，未来的GLP-1的药物竞争会变得更加激烈。
图. GLP-1相关药物销售额（数据来源医药魔方）
GLP-1R主要偶联Gαs通路，配受体结合后，GLP-1R受体通过G蛋白α和β、γ亚基分离，激活腺苷环化酶，促使cAMP在细胞内含量升高进而激活下游信号通路，如钙内流，刺激胰岛素基因转录，胰岛素分泌小泡释放等。此外，同其他GPCR靶点，β-arrestin的募集也参与了GLP-1R功能，通过形成β-arrestins依赖性信号复合物，从而调控β-arrestins依赖性胰岛素信号通路。
根据已上市药物的研究中发现，GLP-1R相关药物体外功能验证主要为cAMP水平检测，β-arrestin检测、GTPγS检测，报告基因检测和GLP1R受体内化等方法。cAMP作为GLP-1R激活最关键的第二信使之一，是GLP-1R相关药物必须检测的指标。已知的数据中，GLP-1R和GIPR双重激动剂替西帕肽表现出偏向的信号传导，其特征是优先激活 Gαs 而不是 β-arrestin募集，这似乎有助于其促胰岛素和体重减轻作用。同样地，与β-arrestin处于相同信号通路中的GLP-1R受体内化同样也在药物研发中受到关注。
在体内药物测试中，通常采用高脂饲料诱导的肥胖小鼠或大鼠模型，研究发现，GLP-1R相关药物可显著降低其体重，对脂肪占比、血脂等均产生积极的降低效果。
图. 替西帕肽和司美格鲁肽的多方法体外功能验证
肥胖与糖尿病，这两大健康问题，正逐渐威胁着越来越多人的身体健康。随着生物医药行业的发展，药物在减肥降糖方面已经展现出它的“威力”，也希望有越来越多的好药物出现，帮助人们解决肥胖相关疾病困扰。
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参考文献：
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