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《爱求索》之靶点探索篇——靶向治疗中NSD 1、NSD 2、NSD3靶点分析和研究进展

《爱求索》之靶点探索篇——靶向治疗中NSD 1、NSD 2、NSD3靶点分析和研究进展 爱思益普
2022-09-23
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NS蛋白甲基化转移酶，对维持染色质稳定和基因表达调控具有重要作用[1]。D蛋白家族(nuclear receptor binding SET domain proteins)包含三个成员: NSD1、NSD2(又名MMSET或WHSC1)和NSD3(又名WHSC1L1) ，是与肿瘤发生相关的组蛋白甲基化转移酶，对维持染色质稳定和基因表达调控具有重要作用[1]。
组蛋白赖氨酸甲基化转移酶（Histone lysine methyltransferases, HKMTases）能够催化1-3个甲基转移到组蛋白H3和H4的特定赖氨酸残基(K3, K9, K20, K27, K36和K79)上，是一类表观遗传调节酶[1-2]。组蛋白赖氨酸甲基化转移酶具有十分重要的生物学功能并且与多种疾病密切相关。NSD蛋白家族是较新识别的一个组蛋白甲基化转移酶家族，在多种疾病, 尤其是在肿瘤中常常表达异常。对NSD蛋白家族的研究不仅有助于进一步了解相关肿瘤的发病机制，而且有助于发现新的肿瘤标志物与肿瘤治疗的新靶点，具有潜在和重要的临床应用价值[2]。


一、NSD蛋白家族的结构及生物学功能介绍

1.1 NSD蛋白家族的结构
NSD蛋白家族结构十分相似，都是由几个关键结构域构成（图1.1）。共同的结构域有SET结构域(suvar, enhancer of zeste, trithorax)、2个PWWP结构域（脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸结构域）和5个PHD结构域（plant homeodomain，植物同源结构域），以及NSD特异性的富含半胱氨酸组氨酸(C5HCH)的基序(图1.2)。不同的结构域为NID结构域（NSD1），一个HMG (high-mobility group) DNA结合域（NSD2）[3-4]。

图1.1 NSD蛋白家族结构结构示意图[4]
NSD1、NSD2和NSD3在氨基酸残基703和1409之间有55%-68%的相同序列。高度保守的催化SET结构域和PHD结构域在转录调控和染色质重组中发挥关键作用。PWWP结构域对NSD与甲基化的组蛋白H3和DNA的结合至关重要[5-6]，而PHD结构域在NSD与其他甲基化的组蛋白的相互作用中发挥着关键作用[7-8]。
NSD1、NSD2和NSD3蛋白分别有2、3、3个结构亚型（图1.2）。以NSD2为例，NSD2是NSD家族中最短的蛋白，具有复杂的表达模式。NSD2有3种亚型：第1种长型NSD2，由1365个氨基酸组成。第2种短型NSD2，由647个氨基酸组成。 第3种RE-IIBP(response element II-binding protein)，由584个氨基酸组成。长型NSD2包含两个PWWP结构域、一个HMG DNA结合域、四个PHD结构域、AWS、SET和post-SET结构域。短型NSD2由一个PWWP结构域和一个HMG结构域组成。RE-IIBP由两个PHD结构域、一个PWWP结构域和一个SET结构域组成，不含HMG结构域[4,30]。

图1.2 NSD蛋白家族不同亚型蛋白结构示意图[30]

1.2 NSD蛋白家族的分子生物学功能
尽管三种NSD蛋白在约700个氨基酸的模块内具有高度相似性，但它们具有不同的功能，原因在于其SET结构域有不同的底物特异性。NSD1、NSD2和NSD3介导了不同的致癌机制。NSD1涉及NSD1-NUP98(核蛋白98)融合、NF-κB通路和CpG(胞嘧啶/磷酸/鸟嘌呤)岛启动子高甲基化。NSD2涉及NEK7、
Wnt、NF-κB、γ-H2AX-MDC1通路和EZH2-microRNA-NSD2轴。NSD3则涉及NSD3-NUP98、BRD4-NSD3-CHD8、BRD8-NSD3-MYC的融合和NEK7、CCNG1、Wnt通路。
除了底物的特异性，NSD家族的PHD5-C5HCH模块识别组蛋白H3能力的不同，也可能会募集NSD家族蛋白质到基因组不同的位置，从而导致了NSD家族三个蛋白质功能上的多样性。


二、NSD蛋白家族与肿瘤的关系和靶向药物研究进展

2.1 NSD蛋白家族与肿瘤的关系
2.1.1 NSD1与肿瘤的关系
NSD1功能的丧失是儿童发育疾病小儿巨脑畸形综合征(Sotos Syndrome)的 主要致病原因[9]。而在肿瘤中，关于NSD1的研究主要集中NUP98(nucleoporin-98)-NSD1融合蛋白在急性髓性白血病(AML)中的作用[10-11]。

2.1.2 NSD2与肿瘤的关系
       NSD2的高表达可以加速肿瘤细胞的增殖、抑制细胞凋亡以及促进肿瘤转移。在急性淋巴细胞白血病(ALL)群体中, 存在高达14%的NSD2 E1099K点突变[13]。临床病理相关研究显示，NSD2蛋白水平在神经胶质瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌 、子宫内膜癌和肝癌中高表达[13-16]。NSD2蛋白水平在消化道肿瘤(大肠癌、胃癌及肛管癌)、膀胱癌、小细胞肺癌、女性生殖系统肿瘤和皮肤肿瘤中高表达, 与肿瘤分级和分期的相关性有待进一步分析[17-18]。基因研究显示, NSD2 mRNA在恶性胶质瘤、头颈部肿瘤、肝癌、肾透明细胞癌、膀胱癌前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌中高表达，并且与肿瘤的分期正相关，与头颈部肿瘤、前列腺癌和胶质瘤的不良预后相关[19]。

2.1.3 NSD3与肿瘤的关系
NSD3调控神经嵴细胞的基因表达[20]，还可导致肺鳞癌症[21]。研究表明NSD3在乳腺癌、急性髓性白血病、中线癌、肺癌等多种恶性肿瘤中有促进肿瘤发生的作用，可与NUP98、NUT融合或与BRD4、CHD8、MYC等相互作用，形成致癌复合物；也可以通过调控H3K36me2水平或EGFR（K721）甲基化，加速细胞周期进程，促进肿瘤发生[22-23]。NSD3不仅参与肿瘤的发生，还与肿瘤的不良预后及侵袭能力有关[24]。
2.2 靶向NSD家族蛋白以核小体为底物催化组蛋白甲基化的分子机制研究
NSD家族蛋白被认为是潜在的癌症靶向药物治疗靶点[25-26]。已知NSD甲基转移酶表现出一种自抑制状态，其通过与核小体结合而解除自抑制，使组蛋白H3K36位点可以被二甲基化。然而，这一过程的分子机制尚不清楚。
2020年12月23日，南方科技大学研究团队作为第一作者单位，携手北京师范大学王占新教授团队、在Nature杂志在线发表了题为Molecular basis of nucleosomal H3K36 methylation by NSD methyltransferases的研究论文[27]。该研究首次报导了NSD2和NSD3蛋白分别与核小体复合物的高分辨率冷冻电镜结构，NSD2 和NSD3 的结构生物学研究也为小分子药物研发提供了非常有价值的分子模型，意义十分重大。同时揭示了NSD家族蛋白特异性识别和甲基化组蛋白H3K36的分子机制，为针对NSD家族蛋白过量表达和突变等引起的多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等靶向治疗研究奠定了分子基础[27]。
该研究利用冷冻电镜单颗粒技术，解析了NSD3、NSD3(E1181K/T1232A)致癌突变体（图2.1）和NSD2(E1099K/T1150A)致癌突变体分别与核小体结合复合物冷冻电镜结构[27]。
图2.1 NSD3(E1181K/T1232A)与核小体复合物1:1结合后冷冻电镜结构电子密度图[27]
研究人员发现，NSD2/NSD3与核小体的结合会导致核小体出口处连接区域 (linker region) DNA打开，从而使NSD2/NSD3的催化结构域插入到打开的DNA片段与组蛋白八聚体之间（图2.2a）。NSD2/NSD3蛋白多个带正电氨基酸与核小体SHL-7、SHL0位置处DNA磷酸骨架相互作用，将NSD2/NSD3稳定在核小体上（图2.2b、d）。与此同时，NSD2/NSD3与组蛋白H3的N端α螺旋、H2A的C末端有多个相互作用位点。研究人员根据NSD3与核小体复合物结构信息设计了一系列突变体（图2.2e、f），发现NSD3蛋白的催化活性均不同程度降低[27]（图2.2c）。
图2.2 NSD3与核小体的相互作用和突变体对其活性的影响[30]
通过对比NSD2(E1099K/T1150A)与NSD3(E1181K/T1232A)核小体复合物结构发现（图2.3g），NSD2中的致癌突变位点E1099K，即带负电氨基酸E1099突变成带正电氨基酸K1099后，NSD2与核小体之间的静电作用增强，从而导致了NSD2活性增强（图2.3h）。NSD3致癌突变位点 T1232A，当苏氨酸T突变成丙氨酸A，导致H3尾部向A1232位点靠近，形成了一对新的氢键，使H3K36更容易进入催化口袋，从而导致酶活性增强（图2.3i）。实验发现这些致癌突变不仅增强了体外催化活性，而且促进了癌细胞增殖以及异种移植瘤生长[27]（图2.4d、e、f）。

图2.3 NSD2、NSD3致癌突变位点与核小体之间的相互作用[27]
图2.4 NSD2（e、f）和NSD3（d）致癌突变对其活性和癌细胞增殖的影响[27]
以人骨肉瘤细胞U2OS作为研究对象，通过体内实验和免疫印迹分析表明野生型和活性增强的突变型（E1181K、T1232A）NSD3会促进癌细胞的增殖并促进移植瘤在裸鼠体内的生长。其中，癌细胞的增殖及移植瘤的增长速率与NSD活性增强突变蛋白的活性正相关。作为对照，减弱NSD蛋白催化活性的突变型（L1119A、Y1121A）则不会引起癌细胞的增殖和移植瘤在裸鼠体内的增长（图2.5）[27]。

图2.5 NSD2（a、b）和NSD3（c、d、e、f）活性增强和减弱的突变对癌细胞增殖影响的WB分析[27]

该研究首次揭示了NSD家族蛋白以核小体为底物催化组蛋白甲基化的分子机制，以及其癌症相关突变可能致病的分子机理，同时阐明了NSD蛋白中重要的致癌突变位点活性增强的分子激活机理。NSD家族蛋白的过表达以及突变均会导致癌症发生，为进一步理解NSD家族蛋白的生理功能以及靶向NSD家族蛋白的药物研发提供重要分子基础。同时指出，H3K36甲基化是癌症表观遗传失调的一个重点[27]。
2.2 靶向 NSD 蛋白家族结构域抗肿瘤药物研究进展
尽管许多研究证明了NSD1、NSD2、NSD3在各种癌症中的生物学功能，但由于生物分析方法和NSD抑制活性验证的诸多困难，以至于过去对NSD抑制剂的报道较少。此外，由于所有NSD甲基转移酶的SET结构域都存在一个独特的自抑制环，使其底物结合位点难以靠近， 选择性的有效NSD抑制剂开发工作因此受阻[28]。同时，合成的小肽底物并不能激活 NSD 家族蛋白的催化活性，只有核小体底物存在时，NSD蛋白才能被激活，并特异催化核小体 H3K36 位点的二甲基化修饰[29]。 但是 NSD 蛋白对核小体底物的倾向性以及激活的分子机制并不清楚。抑制NSD活性开始成为重要的抗肿瘤潜在靶点，开发靶向NSD家族蛋白的小分子抑制剂已经成为药物研发的重要方向之一。
随着靶向NSD家族蛋白以核小体为底物催化组蛋白甲基化的分子机制研究逐渐成熟[27]，开发靶向催化SET、PHD和PWWP结构域的小分子NSD抑制剂的研究也取得了新进展。


2.2.1靶向催化NSD-SET结构域小分子抑制剂研究进展
SET结构域的一端通过一个N端的αA螺旋插入到β-片层1旁边，而另一端则通过AWS结构域（pre-SET）插入到β-片层3旁边。S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)分子作为甲基供体，结合在SET和post-SET结构域之间。赖氨酸底物结合通道被一个26个氨基酸残基组成的，连接SET和post-SET结构域的短规则loop阻断。该loop(也称post-SET自抑制环)可以采用一种合适的构象以阻止H3K36接近SAM，这种自抑制构象能够阻止组蛋白赖氨酸底物进入活性位点[27,30]（图2.6）。

图2.6 post-SET自抑制环形成原理和结构示意图[27]
研究人员利用高通量筛选方法发现了DA3003-1(13)，PF-03882845(14)，TCLPA54(15)和ABT199(16)。体外实验表明它们可与催化SET结构域结合而发挥对NSD2的抑制作用，进一步分析发现以上化合物对NSD1，NSD2，NSD3的抑制IC50为0.06-12μM。此外，在人骨肉瘤细胞U2OS中，DA3003-1(13)和PF-03882845(14)也表现出对NSD2的抑制作用（图2.7）[30]。
图2.7 靶向NSD-SET结构域小分子抑制剂化学结构式（13、14、15、16）[30]
Post-SET结构域的自抑制环通过构象变化形成独特的通道状口袋以结合小分子。基于这种构象变化的关系的设计合成了甲基-氮杂环丙烷化合物25
(BT5)，其对NSD1的抑制IC50=5.8μM明显增强，同时具有NSD2和NSD3的抑制IC50分别为26.7μM和14.3μM。细胞分析表明，化合物25可选择性地结合HEK293细胞的NSD1-SET结构域。机制研究表明，化合物25降低NUP98-NSD1靶基因HOXA9和MEIS1的表达，并通过削弱白血病细胞NUP98-NSD1活性而降低H3K36me2整体水平[30]（图2.8）。

图2.8 靶向NSD-SET结构域小分子抑制剂（BT5）[30]
2.2.2靶向NSD-PHD结构域小分子抑制剂的研究进展
NSD蛋白的PHD结构域是开发小分子NSD抑制剂的重要靶向位点。米托蒽酮二盐酸盐(26, 拓扑异构酶II抑制剂)、奎纳克林二盐酸盐(27,抗疟药物的吖啶类似物)和氯喹二磷酸盐(28, 抗疟药物)作为靶向NSD1-PHD的先导分子，这些化合物能够结合PHDVC5HCH，从而减少与锌指结构域的相互作用（图2.9）[30]。

图2.9 靶向NSD-PHD结构域先导分子化学结构式及其作用原理（26、27、28）[30]
2.2.3靶向NSD-PWWP结构域小分子抑制剂的研究进展
NSD蛋白的PWWP结构域在NSD甲基转移酶活性中具有关键作用，因此，利用小分子干扰PWWP结构域的功能是抑制NSD活性的策略之一。
以靶向NSD3-PWWP1结构域的小分子为例，首先，研究人员从1899种化合物中鉴定出先导片段35和36（图2.10A）。共晶结构表明35和36能与NSD3-PWWP1结构域的芳香性笼状结构中的Tyr281、Trp284和Phe312残基相互作用，35的吡唑环和36的甲基二氢哒嗪环与Tyr281和Phe312存在π-π相互作用。同样，35的吡啶环和36的苯环很好地适应Trp284形成的亲脂平面，另外，35吡啶取代基的氮原子与Ser314形成氢键，36哌啶环的氮原子与Glu318形成氢键（图2.10B）。基于片段的筛选发现了小分子化学探针BI-9321(37) （图2.10A），是NSD3-PWWP1结构域的选择性和强效的拮抗剂（图2.10C）。为设计和合成NSD靶向的强选择性抗癌药物小分子提供思路 [30]。

图2.10 靶向NSD3-PWWP1结构域先导分子化学结构式及其作用原理（35、36、37）[30]


三、结语
北京爱思益普生物科技股份有限公司（ICE）专注于从先导化合物筛选，优化到临床前候选分子阶段基于细胞和生化的药物体外筛选技术和早期药物机理研究，致力于建立全面的靶点筛选和体外生物学研究平台。 
爱思益普正在建立了NSD1/2/3体外酶学筛选平台，致力于整个甲基化靶点体外生化水平的筛选。如下图所示，为NSD2体外筛选结果示意。通过MTase-Glo Methyltransferase 方法分析验证了NSC663284（DA3003-1，上面提到的化合物13）对NSD2的抑制作用，结果如下图所示。（图片来自ICE酶学部）

Data from ICE
爱思益普还可通过In-cell-Western、 HCS、Western Blot、qPCR、LC-MS等技术精确精准分析NSD蛋白靶点、突变位点和不同细胞的耐药性。工作内容包括前期细胞培养、细胞生长曲线测定、目的化合物筛选等。ICE公司细胞种类贮备充足、设备前沿、理论知识充分，在实验中积累了大量的研发经验，建立体外酶学、细胞、DMPK、体内一体化平台。为后期NSD靶向药物的开发及优化奠定良好基础。
爱思益普团队积极拓展表观遗传学靶点的方法研究，现已建立广泛的蛋白评价方法（如下图）。爱思益普以优质的服务和科技创新为根本，不断优化实验方法，不断科研创新，竭诚为国内外客户提供研发和检测服务，从而加速中国新药研发项目的进程。



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