合成致死关系
WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成员，RecQ解旋酶参与多个DNA加工步骤，包括DNA复制、双链断裂修复、转录和端粒维护，因此被认为是“基因组看护人”[5]。WRN是人类RecQ解旋酶家族中唯一拥有3’→5’核酸外切酶活性的成员。其N末端的核酸外切酶区域有利于WRN处理复杂的核酸结构，中间的解旋结构域能结合并水解ATP，从而供能解开双链DNA。C末端的HRDC结构域可调节催化与DNA结合的活性[6]。
第一个具有抑制活性的是NSC 19630，从国家癌症研究所（NCI）化合物库中筛选出来的，NSC 19630和结构相关的化合物NSC 617145被确定在人类细胞培养实验中具有生物活性，并已被用来探讨WRN在细胞对DNA损伤或复制应激的反应中的作用。
随着WRN可能是MSI恶性肿瘤的合成致死新靶点的发现，导致制药业大力推动开发临床级别的WRN抑制剂。目前已公开的WRN结构抑制剂有4篇，分别来自于IDEAYA和诺华。其中，诺华的HRO-761是WRN抑制剂中研究进度最靠前的药物，目前已进入到临床1期研究阶段，也是目前唯一一款进入临床阶段的WRN抑制剂，在研适应症包括MSI实体瘤、MMRD实体瘤和MSI结直肠癌。去年6月，诺华在clinicaltrials.gov上登记了一项评估HRO-761作为单一药物和与tislelizumab或irinotecan联合使用治疗效果的1期试验，目前仍处于患者招募状态，预计将于2026年8月完成试验。
图3：全球WRN抑制剂的基本信息汇总[11]
随着WRN逐渐成为MSI恶性肿瘤的合成致死新靶点的发现，基于靶向MSI恶性肿瘤的WRN抑制剂的研究也引起了科研人员和药物研发人员的兴趣。爱思益普一直追求助力合成致死靶点药物的研发，早期已报道WRN靶点药物筛选在酶学方面的能力。现已有多个模型可验证WRN抑制剂的体内外药效，包括MSS和MSI细胞。我们在不同的细胞上做WRN螺旋酶抑制剂HRO761药效测试，体外IC50结果显示，SNU-407、RKO、HCT116、SW48对HRO761敏感度很高，如图4所示。
图5：A:WRN抑制剂在HCT116 体内模型处理后肿瘤体积的变化情况, B: WRN抑制剂在HCT116 体内模型处理后小鼠体重的变化情况, C:化合物在体内代谢检测情况, D: 相关体内模型成瘤曲线。
2. Olave, M.C. and R.P. Graham, Mismatch repair deficiency: The what, how and why it is important. Genes Chromosomes Cancer, 2022. 61(6): p. 314-321.
3. Cervantes, B., T. André, and R. Cohen, Deficient mismatch repair/microsatellite unstable colorectal cancer: therapeutic advances and questions. Ther Adv Med Oncol, 2024. 16: p. 17588359231170473.
4. Morales-Juarez, D.A. and S.P. Jackson, Clinical prospects of WRN inhibition as a treatment for MSI tumours. npj Precision Oncology, 2022. 6(1): p. 85.
5. Croteau, D.L., et al., Human RecQ helicases in DNA repair, recombination, and replication. Annu Rev Biochem, 2014. 83: p. 519-52.
6. Lieb, S., et al., Werner syndrome helicase is a selective vulnerability of microsatellite instability-high tumor cells. Elife, 2019. 8.
7. Picco, G., et al., Werner Helicase Is a Synthetic-Lethal Vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies, Chemotherapy, and Immunotherapy. Cancer Discov, 2021. 11(8): p. 1923-1937.
8. Morales-Juarez, D.A. and S.P. Jackson, Clinical prospects of WRN inhibition as a treatment for MSI tumours. NPJ Precis Oncol, 2022. 6(1): p. 85.
9. Zong, D., et al., Comprehensive mapping of cell fates in microsatellite unstable cancer cells supports dual targeting of WRN and ATR. Genes Dev, 2023. 37(19-20): p. 913-928.
10. 智慧芽新药情报库
公司介绍
爱思益普建立的技术平台包括：
1.基于靶点的药物筛选平台：建立了超过130种离子通道，160多种GPCR，超过1200种激酶和酶学靶点以及40多核受体筛选细胞系及验证方法，自研纯化了400余种高纯度靶标蛋白并通过活性验证测试，构建500余株耐药株、报告系统、稳转和基因编辑细胞系，涵盖了大部分成药性靶点。
2.体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤免疫，心血管，中枢神经系统基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。建立了包括经典的电生理平台，生物物理平台、生物化学平台、离体以及在体平台支持
