早产是全球婴儿死亡的主因，却一直缺乏可靠的早期预测标志物。尽管遗传与阴道微生物组的作用已被部分揭示，但肠道微生物组的影响仍属空白。另一方面，激素雌二醇在维持妊娠中扮演关键角色，其稳态失调与早产直接相关。此外，有证据表明肠道微生物能代谢雌二醇，进而影响宿主生理。然而，母体肠道菌群是否通过干扰激素代谢来影响早产风险，至今仍不清楚。
2025年9月10日，西湖大学郑钜圣团队联合四川大学华西第二医院潘雄飞团队、华中科技大学同济医学院公共卫生学院潘安团队、广州妇女儿童医疗中心邱琇团队于《Cell Host & Microbe》上发表题为“Maternal gut microbiome during early pregnancy predicts preterm birth”的研究，通过对5000多名中国孕妇的肠道菌群进行分析，首次发现了一种名为Clostridium innocuum的细菌，它不仅能预测早产风险，还能降解关键激素，甚至与妈妈的基因“联手”放大风险。研究揭示了肠道微生物影响妊娠结局的新机制，为早产的预测和预防提供了全新的靶点。
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本研究基于两个独立的前瞻性中国孕妇队列：发现队列——“同济-华西队列”（THSBC，n=4,286）和验证队列——“西湖精准队列”（WeBirth，n=1,027）。研究人员在孕早期（THSBC）或孕中期（WeBirth）收集粪便样本，进行宏基因组和16S rRNA测序，同时采集血液样本进行基因分型与代谢组学分析，以全面捕获宿主遗传背景与血清代谢物（特别是性激素及其代谢物）的动态变化。通过微生物全基因组关联分析，识别与早产相关的微生物特征，并构建“微生物风险评分”（MRS）。此外，结合宿主多基因风险评分（PRS），使用机器学习方法（如双机器学习模型）分析基因-微生物交互作用。体外和体内实验进一步验证了关键细菌对雌激素的降解能力。
1. 母体肠道微生物组在孕早期即可预测早产风险，其中Clostridium innocuum 是早产的关键微生物标志物
本研究首次在大规模人群中证实，母亲在孕早期的肠道微生物组成与妊娠时长和早产风险显著相关。通过对THSBC队列的微生物特征进行分析，研究人员识别出11个菌属和1个菌种与早产显著相关，其中部分菌属如Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia和Bacteroides与较长的妊娠期负相关，而Solobacterium则与较短妊娠期正相关。这些微生物特征在另一个独立队列（WeBirth）中得到了验证，表明其预测效果具有可重复性。进一步构建的微生物风险评分（MRS）能够有效区分早产高风险人群，其预测能力在多个模型中均优于传统风险因素。这一发现提示，肠道微生物组可能在妊娠维持中扮演重要角色，并为早产的早期干预提供了潜在靶点。
在所有与早产相关的微生物中，Clostridium innocuum 表现出最强且最一致的关联性。该菌在发现队列和验证队列中均与早产风险正相关，并且在构建微生物风险评分时被纳入核心物种。进一步分析显示，C. innocuum 不仅独立预测早产，还能与宿主的多基因风险评分（PRS）发生交互作用，显著放大早产风险。通过机器学习模型，研究人员发现C. innocuum 是解释基因-微生物交互作用异质性的关键物种。这些结果确立了C. innocuum 作为早产风险的新型生物标志物，并提示其在妊娠调控中可能具有功能性作用。
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图2. 孕早期肠道微生物属和物种与妊娠时长和早产的关联。箱线图显示早产女性中该菌的相对丰度更高，验证其作为跨队列一致的微生物标志物。
2. 微生物风险评分（MRS）提升早产预测精度
研究人员基于与早产相关的微生物属和物种构建了MRS，并在两个队列中验证其预测效能。结果显示，MRS每增加一个标准差，早产风险在THSBC队列中提高约1.7倍，在WeBirth队列中提高约1.6倍。当MRS与传统的临床风险因素（如年龄、孕次等）结合时，预测模型的曲线下面积（AUC）从0.56提升至0.67，显著优于单独使用遗传风险评分或传统因素。这表明肠道微生物组信息能够有效补充现有风险评估体系，为早产的早期筛查提供新工具。
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图2. 微生物风险评分（MRS）与早产风险的关联。点表示比值比（OR），误差线为95%置信区间。MRS在发现和验证队列中均与早产显著正相关。
3. 宿主遗传与微生物组交互作用放大早产风险
通过整合宿主基因组数据，研究发现母体的多基因风险评分（PRS）与微生物风险评分（MRS）存在显著交互作用。在MRS较高的女性中，PRS对早产的影响更强，提示遗传风险被微生物环境放大。双机器学习模型进一步揭示，C. innocuum 和 Phascolarctobacterium 等微生物是导致这种异质性的主要因素。这一发现强调了在早产风险评估中同时考虑遗传和微生物因素的重要性，也为理解早产的多因素机制提供了新视角。
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图3. 高、低微生物风险组中多基因风险评分（PRS）与妊娠时长的关联。在高MRS组中，PRS对妊娠时长的负面影响更显著，表明微生物组放大了遗传风险。
4. Clostridium innocuum 通过降解雌激素影响妊娠
功能实验证实，C. innocuum 能够在体外将具有生物活性的17β-雌二醇转化为活性较弱的雌酮，并能在小鼠体内降低血清雌二醇和孕酮水平。这种激素降解活动可能与早产机制直接相关，因为雌激素在维持子宫静止和宫颈完整性中起关键作用。进一步分析显示，C. innocuum 的相对丰度与孕妇血清中2-甲氧基雌酮等雌激素代谢物水平负相关，提示该菌通过干扰体内激素平衡参与早产过程。
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图4. Clostridium innocuum 在体外降解17β-雌二醇并生成雌酮
5. 鉴定出介导雌激素降解的关键微生物基因
通过对C. innocuum 的宏基因组组装分析，研究人员识别出一个名为 k141_29441_57 的基因，其编码的蛋白具有类固醇脱氢酶活性，结构与已知的17β-雌二醇脱氢酶高度相似。将该基因异源表达于大肠杆菌后，重组菌同样表现出降解17β-雌二醇的能力。在人群数据中，该基因的丰度与早产风险正相关，且与雌激素代谢物的动态变化负相关。这表明 k141_29441_57 是C. innocuum 影响激素平衡和早产风险的关键分子基础。
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图5. k141_29441_57 基因丰度与早产风险的关联。每增加一个标准差的基因丰度，早产风险提高31%，提示该基因在微生物-激素轴中的重要作用
本研究系统揭示了母体肠道微生物组在早期妊娠中对早产风险的预测价值，并首次将Clostridium innocuum 及其雌激素降解基因确立为关键生物标志物。通过整合微生物组、基因组和代谢组数据，研究不仅构建了可跨队列验证的风险评分体系，还揭示了微生物与宿主遗传的交互作用机制。这些发现为早产的早期预警和精准预防提供了新思路，例如未来或可通过监测孕早期肠道菌群干预激素代谢路径。研究的局限性包括观察性设计无法推断因果关系，以及队列特征可能限制结果的普适性。未来需在更多样化人群中验证，并探索微生物调控策略的临床转化路径。
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