当你前往西藏或安第斯山脉等高海拔地区时，常会出现呼吸困难、头晕、乏力及体重下降等生理反应。这些症状本质上是机体代谢系统为适应低氧环境而面临的挑战所导致的功能紊乱，表现为葡萄糖与脂质代谢的稳态失衡。但有趣的是，有些动物却能轻松适应这种极端环境，比如青藏高原的猎隼。科学家们好奇：这些动物是如何在缺氧中保持代谢稳态的？
近年来，一个名为EPAS1的“高原适应基因”进入了科学家视野，EPAS1基因作为缺氧应答通路中的关键调控因子，在高原适应物种中显示出显著的进化信号。2025 年 10 月，中国科学院动物研究所詹祥江实验室团队在《Nature Communications》发表题为“Homeostasis of glucose and lipid metabolism during physiological responses to a simulated hypoxic high altitude environment”的突破性研究成果，该研究通过对源自藏区猎隼的EPAS1基因进行工程化改造与功能验证，系统揭示了其在维持代谢稳态中的双重调控机制。
迈维代谢为本研究提供了全谱代谢组、能量代谢与游离脂肪酸检测服务。
模型构建：研究将野生猎隼中发现的适应性基因变异（EPAS1）通过基因编辑技术引入小鼠，创造出一个全新的隼型小鼠模型，将物种间的比较研究转化为可控的基因型-表型关系研究。
多层次验证：研究通过多层次设计系统评估该变异的生理效应。在生理层面，监测呼吸交换比并利用代谢组学分析能量代谢模式。在分子层面，采用免疫共沉淀与转录组学技术，探究突变对蛋白互作及下游基因网络的调控。同时，整合行为学监测与急性缺氧生存实验，全面评估其表型效应。
回归验证：为验证实验室发现的生物学普适性，研究最后回到野生种群进行关联分析。通过检测野生猎隼不同EPAS1基因型个体血液代谢物水平，检验在模型小鼠中观察到的基因型-表型关联在自然群体中是否同样成立，从而完成从自然发现到实验验证再回归自然的完整研究闭环。
1. 隼型小鼠在缺氧环境下展现出卓越的代谢平衡能力
研究发现，携带EPAS1-V162T突变的隼型小鼠在持续低氧暴露期间能够维持稳定的呼吸交换比（RER），而野生型小鼠的RER则呈现显著下降趋势。RER是衡量机体主要依赖碳水化合物还是脂肪供能的重要指标，通常RER接近0.7表示以脂质为主，接近1.0则反映葡萄糖为主要能源。在常氧条件下，两组小鼠的RER均约为0.75，无明显差异，说明基础代谢状态一致。但在10% O₂低氧环境中，突变小鼠的RER在整个7天观察期内始终保持在约0.75水平，波动极小，未见明显下降；相比之下，野生型小鼠的RER随时间推移逐渐降低，显示出从混合燃料向脂质主导代谢的转变。这一结果表明，EPAS1-V162T突变赋予小鼠在低氧压力下维持葡萄糖与脂质代谢平衡的能力，避免了因缺氧引发的能量代谢偏移。
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图1.隼型小鼠在缺氧环境下保持稳定的能量底物利用模式，肝脏葡萄糖与脂肪酸含量快速恢复，展现出卓越的代谢适应能力。
2. EPAS1突变通过削弱蛋白互作和调控基因表达，从而促进代谢平衡
免疫共沉淀功能验证实验表明，EPAS1的V162T突变导致其与ARNT蛋白的亲和力下降，而与pVHL蛋白的作用增强，导致EPAS1活性下降，钝化低氧反应。转录组分析显示，突变型小鼠中糖代谢关键基因（如Gck、Gys2、Ugp2）的表达模式有利于糖原合成和葡萄糖利用，而野生型小鼠中G6pc（编码糖异生关键酶）表达上调，提示其依赖脂质动员供能。此外，脂代谢相关基因（如Plin4、Plin5、Acsl1）在野生型中显著上调，而在突变型中变化较小，进一步证实突变型小鼠的脂质积累和氧化程度较低。
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图2. EPAS1突变通过调节蛋白互作强度实现代谢通路的精细调控，隼型小鼠展现出更加协调的基因表达模式。
3. “聪明”的行为策略帮助隼型小鼠更好地应对缺氧挑战
研究发现，行为调整在维持代谢稳态中扮演重要角色。在缺氧环境下，突变型小鼠的呼吸频率增加更早（D2即显著上升），这种快速响应有助于提高血氧供应。同时，突变型小鼠的摄食量在初期下降后更快恢复，而运动活动减少幅度较小。结构方程模型分析表明，行为变量（呼吸、摄食、运动等）与遗传突变共同正向影响RER值，其中行为因素的直接贡献系数为0.59。这表明，隼型小鼠通过更灵敏的呼吸和行为调整，优化了能量输入与输出，辅助遗传机制维持代谢平衡。
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图3.隼型小鼠通过行为调节，协同基因优势共同维持代谢稳态。
4. 代谢平衡直接转化为生存优势——如体重恢复、生存率提升
在缺氧环境下，体重维持往往是个难题——就像很多初上高原的人会莫名消瘦。研究发现，隼型小鼠在这方面表现突出，虽然体重在低氧初期有所下降，但其后续恢复更快。深入分析发现，体重的维持与肝脏葡萄糖水平密切相关，而那些拼命动用脂肪储备的小鼠反而体重难恢复。此外，突变型小鼠在急性缺氧（4% O₂）下的生存时间显著长于野生型（785.4秒 vs 695.3秒），Kaplan-Meier生存曲线证实其存活率更高。研究还发现，突变型小鼠的活性氧代谢相关基因表达下调，暗示其氧化应激水平较低，可能延长寿命。这些结果说明，代谢稳态直接增强了机体在极端环境中的适应性和生存能力。
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图4.代谢平衡赋予隼型小鼠显著的生存优势——更好的体重维持、更低的氧化损伤和更高的极端缺氧存活率。
5. 野生猎隼中EPAS1突变验证代谢稳态的跨物种保守性
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图5.野生猎隼群体的验证研究显示，EPAS1突变携带者具有特征性的代谢谱，证明该机制在自然环境中具有普适性。
本研究通过创新性的隼型小鼠模型，首次揭示了EPAS1基因在高海拔缺氧环境下维持葡萄糖和脂质代谢稳态的关键作用。该突变通过削弱EPAS1蛋白功能、调控下游代谢基因表达，并结合行为可塑性，实现了能量底物利用的平衡。这种稳态不仅促进了体重恢复和氧化应激降低，还显著提高了生存率，在野生猎隼中得到验证。研究不仅深化了对高原适应机制的理解，还为人类代谢疾病（如糖尿病、肥胖症）的治疗提供了潜在靶点。未来，基于EPAS1的调控策略或可帮助开发针对缺氧相关代谢紊乱的新型疗法。
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