当我们在体检报告中看到“胆固醇偏高”时，通常会联想到心血管疾病的风险。然而，近年来科学研究揭示，胆固醇代谢的影响远不止于此——它可能还在癌症的发展中扮演关键角色。最新研究表明，在膀胱癌这一全球常见且治疗手段有限的泌尿系统恶性肿瘤中，胆固醇合成途径的关键酶 SQLE（角鲨烯环氧化酶）表达显著升高，且与患者的不良预后密切相关。尽管SQLE在多种癌症中已被证实具有促癌作用，但它在膀胱癌中驱动肿瘤进展的具体机制，尤其是与细胞“能量工厂”线粒体之间的潜在关联，仍有待深入阐明。
2025年11月18日，哈尔滨医科大学李水洁团队于期刊Oncogene上发表了题为“SQLE drives bladder cancer progression by boosting mitochondrial oxidative phosphorylation”的研究文章。该研究综合运用多组学分析和临床样本验证等方法，首次发现胆固醇合成限速酶SQLE能定位至线粒体，通过稳定线粒体转录因子TFAM来增强细胞的能量工厂功能，从而驱动膀胱癌进展。更重要的是，研究指出已获批的抗真菌药物特比萘芬（Terbinafine）可通过抑制SQLE有效遏制肿瘤生长，为膀胱癌治疗提供了新的潜在策略。
迈维代谢为本研究提供了能量代谢检测服务。
本研究采用了一套贯穿临床、细胞、动物、机制到治疗验证的系统性研究策略。首先，在临床层面整合多中心数据库与本院组织样本，通过生物信息学、免疫组化及单细胞测序明确了SQLE的表达与预后关联。进而，在细胞层面构建SQLE过表达与敲除模型，结合功能实验验证其对增殖、迁移及周期的影响。之后，利用膀胱特异性转基因小鼠及移植瘤模型，在体内证实了SQLE的致癌功能。机制上，通过蛋白质组学、代谢组学、线粒体呼吸测定及分子互作技术，深入揭示了SQLE通过结合LONP1稳定TFAM以增强线粒体氧化磷酸化的新通路。最终，在治疗转化层面评估了靶向该通路的抗氧化剂Mito-TEMPO及已上市药物特比萘芬的抗肿瘤效果。
1. SQLE在膀胱癌中异常高表达并与患者不良预后显著相关
通过对多个独立临床数据库和组织样本的分析，本研究首次系统证实了SQLE在膀胱癌中的致癌角色。在TCGA、GSE3167和GSE188715数据库中，SQLE的mRNA水平在膀胱癌组织中显著高于癌旁正常组织。更重要的是，高表达SQLE的膀胱癌患者总体生存期显著缩短，多因素Cox回归分析显示SQLE高表达是疾病特异性生存的独立危险因素。在蛋白水平上，通过Western blot、免疫荧光和组织芯片分析，同样证实SQLE蛋白在膀胱癌组织中显著上调，且高蛋白表达同样与不良预后相关。单细胞RNA测序数据进一步揭示，SQLE在膀胱癌上皮细胞中的表达特异性升高。这些发现共同确立了SQLE作为膀胱癌预后不良生物标志物的临床价值。
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图1. SQLE在膀胱癌中异常高表达并与不良预后相关
2. SQLE促进膀胱癌细胞增殖、迁移并加速细胞周期进程
功能获得与缺失实验证实了SQLE对膀胱癌细胞恶性表型的直接驱动作用。在UMUC3和J82细胞中过表达SQLE，能显著增强细胞的增殖能力、克隆形成能力和迁移侵袭能力。相反，在647V和UMUC3细胞中敲除SQLE，则明显抑制了这些恶性行为。进一步机制研究发现，SQLE过表达导致更多细胞进入S期（DNA合成期），并伴随细胞周期蛋白Cyclin D1和增殖细胞核抗原PCNA的表达上调；而敲除SQLE则出现相反效应，导致细胞阻滞在G0/G1期。在SQLE敲除细胞中重新回补表达SQLE，能够恢复细胞的增殖和迁移能力，证实了SQLE功能的特异性。这些体外实验结果表明，SQLE是调控膀胱癌细胞生长和运动的关键因子。
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图2. SQLE促进膀胱癌细胞增殖、迁移和细胞周期进展
3. SQLE通过增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）驱动膀胱癌发展
机制探索发现，SQLE的致癌作用与细胞能量代谢重编程密切相关。蛋白质组学分析显示，SQLE敲除导致膀胱癌细胞的氧化磷酸化通路显著抑制。功能实验证实，SQLE敲除降低了细胞的基线呼吸、最大呼吸能力和备用呼吸能力，同时降低了线粒体膜电位以及线粒体编码蛋白MTCO2和CIV-MTCO1的表达。反之，SQLE过表达则产生相反的效应，增强了线粒体呼吸功能。临床样本分析也发现，膀胱癌组织中线粒体蛋白MTCO2的表达高于癌旁组织。这些结果首次将SQLE与膀胱癌细胞的线粒体能量代谢异常联系起来，表明SQLE通过激活OXPHOS促进肿瘤生长。
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图3. SQLE敲除抑制膀胱癌细胞氧化磷酸化
4. SQLE通过结合LONP1稳定TFAM蛋白，从而增强线粒体功能
研究进一步揭示了SQLE调控线粒体OXPHOS的分子机制。通过免疫共沉淀和邻近连接分析，研究发现SQLE与线粒体基质内的AAA+蛋白酶LONP1存在直接相互作用。LONP1已知可以降解线粒体转录因子A（TFAM），而TFAM对维持线粒体DNA和OXPHOS功能至关重要。本研究发现，SQLE过表达会上调TFAM蛋白水平，但不影响LONP1的表达。机制上，SQLE通过竞争性结合LONP1，干扰了LONP1与TFAM之间的相互作用，从而保护TFAM免受蛋白酶体降解，延长其半衰期。在SQLE敲除细胞中，同时敲低LONP1可以恢复TFAM蛋白水平、线粒体呼吸功能以及细胞的增殖能力。这表明，SQLE-LONP1-TFAM轴是SQLE调控线粒体代谢和促进肿瘤生长的核心机制。
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图4. SQLE与LONP1的相互作用
5. SQLE诱导的线粒体活性氧（mtROS）积累是其促癌效应关键环节，而清除mtROS或抑制SQLE均能有效抑制肿瘤
研究发现，SQLE过表达显著增加了膀胱癌细胞的线粒体活性氧水平。使用线粒体靶向的抗氧化剂Mito-TEMPO清除mtROS，能够有效抑制SQLE过表达所促进的细胞增殖、迁移和体内肿瘤形成。这证明SQLE通过增加mtROS产生来驱动膀胱癌进展。基于此，研究评估了靶向SQLE本身的治疗策略。利用膀胱特异性Sqle敲除小鼠模型，发现在癌变早期阶段敲除Sqle即可显著降低肿瘤发生率和严重程度。更重要的是，研究测试了FDA已批准的抗真菌药物特比萘芬（一种SQLE抑制剂）。特比萘芬处理能降低膀胱癌细胞的胆固醇水平、线粒体呼吸功能和ROS水平，并有效抑制多种膀胱癌细胞系的增殖和迁移。在皮下移植瘤和原位膀胱癌小鼠模型中，口服特比萘芬能显著抑制肿瘤生长，并降低肿瘤组织中TFAM、PCNA等增殖标志物的表达。这为将特比萘芬“老药新用”于膀胱癌治疗提供了临床前依据。
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图5. SQLE抑制剂特比萘芬在体内外抑制膀胱癌生长
本研究系统深入地阐明了胆固醇合成关键酶SQLE在膀胱癌中的致癌作用及其新颖的线粒体相关机制。主要贡献和创新点在于：1）从多组学、细胞、动物和临床多个层面，确证了SQLE是膀胱癌的独立预后因子和致癌驱动基因；2）首次发现SQLE可定位于线粒体，并通过直接结合LONP1蛋白酶，稳定TFAM蛋白，从而增强线粒体氧化磷酸化和mtROS产生，驱动肿瘤进展，这拓展了SQLE beyond传统胆固醇合成的生物学功能认知；3）明确了SQLE促癌效应依赖于其诱导的mtROS积累，为该通路作为治疗靶点提供了理论依据；4）研究发现FDA已批准的抗真菌药特比萘芬（SQLE抑制剂）在临床前模型中能有效抑制膀胱癌生长，为膀胱癌的治疗提供了一个可快速进入临床验证的潜在新策略。
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